Bewertung der Immuntherapie, Duravalumab (MEDI4736) mit Tremelimumab bei rezidivierten/refraktären Keimzelltumoren

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Körpergewicht > 30 kg
• Histologisch bestätigte Diagnose von GCT (Nicht-Seminom oder Seminom bei Männern; Nicht-Dysgerminome, Dysgerminome oder Germinome bei Frauen oder Patienten mit Zirbeldrüsen-GCT) bei MSKCC an einem beliebigen primären Standort (einschließlich weiblichem GCT und intrakranialem GCT).
• Nachweis einer messbaren Erkrankung entweder durch RECIST 1.1 oder Erhöhung der Serumtumormarker (AFP > 15 ng/ml oder HCG > 2,2 mIU/ml).

• Die Patienten müssen nach mindestens einer vorangegangenen systemischen GCT-Therapie fortgeschritten sein und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  a. Patienten mit Anzeichen einer progressiven oder rezidivierenden GCT nach Progression und vorangegangener Hochdosis-Chemotherapie (HDCT), definiert als Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien: i. Tumorbiopsie von neuen oder wachsenden oder inoperablen Läsionen, die eine lebensfähige GCT zeigen. Im Falle einer unvollständigen groben Resektion, bei der ein lebensfähiges GCT gefunden wird, werden die Patienten für diese Studie als geeignet erachtet.

ii. Fortlaufend erhöhte Serum-Tumormarker (HCG oder AFP), die zunehmen. Der Anstieg eines erhöhten LDH allein stellt keine fortschreitende Erkrankung dar.

iii. Entwicklung neuer oder sich vergrößernder Läsionen bei anhaltend erhöhtem HCG oder AFP, auch wenn HCG und AFP nicht weiter ansteigen.

b. Patienten, die als kein Kandidat für eine potenziell kurative HDCT oder andere kurative Behandlungsoptionen gelten, die wie folgt definiert sind: i. Patienten mit unzureichender Nierenfunktion für HDCT. ii. Patienten, die 3 oder mehr Linien einer vorherigen Chemotherapie erhalten haben, da diese Patientenpopulation in der Vergangenheit nicht von HDCT profitiert hat.

iii. Patienten mit Spätrezidiv (Rezidiv > 2 Jahre nach der letzten Therapie), da diese Patientenpopulation in der Vergangenheit nicht von HDCT profitiert hat.

iv. Patient mit unzureichender Stammzellenentnahme, um mit der HDCT fortzufahren. v. Patienten mit erheblichen medizinischen oder psychosozialen Komorbiditäten, die vom behandelnden Prüfarzt als Kontraindikation für die HDCT angesehen werden.

HINWEIS: Es gibt keine maximale Anzahl an vorherigen Behandlungen. „Progression“ nach vorheriger Therapie ist wie folgt definiert: HINWEIS: Patienten mit klinisch wachsendem „Teratom“ (normale abnehmende Tumormarker und röntgenologische oder klinische Progression) sollten in Betracht gezogen werden Operation. Bei Patienten mit steigenden Tumormarkern als einzigem Hinweis auf eine Krankheitsprogression, bei denen AFP < 30 oder HCG < 15 ist, sollten andere Ursachen für erhöhte Spiegel dieser Marker ausgeschlossen werden. (z. B. Hypogonadismus durch Testosteronunterdrückung von LH, Hepatitis, Konsum von Marihuana).

• Patienten mit Hirnmetastasen dürfen an der Studie teilnehmen, solange die Patienten ihre Behandlung für Hirnmetastasen abgeschlossen haben, keine Kortikosteroide mehr benötigen und asymptomatisch sind. Personen mit neurologischen Symptomen sollten sich nach Ermessen des behandelnden Arztes einem CT-Scan des Kopfes oder einer MRT des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 pro mm3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x institutionelle ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen.

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen >/= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten mit letzter Menstruation vor >1 Jahr oder einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Ein positiver Serum-Schwangerschaftstest muss durch einen Ultraschall des Beckens bestätigt werden, da einige NSGCT Beta-hCG sezernieren und eine falsch positive Schwangerschaft verursachen können. Ein Ultraschall des Beckens muss nicht bei jedem Zyklus wiederholt werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für erforderlich.

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, definiert als nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (Definition siehe oben) und nicht sterilisierte Männer, die mit einer reproduktiven Partnerin sexuell aktiv sind Potenzial muss bereit sein, die folgenden Einschränkungen einzuhalten:

  • Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage danach anzuwenden letzte Dosis der Durvalumab-Monotherapie. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Es wird dringend empfohlen, dass nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin während dieses Zeitraums ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben.
  • Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Durvalumab-Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Monotherapie. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sich nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen, ist eine akzeptable Praxis. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Es wird dringend empfohlen, dass Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten während dieser Zeit ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 14 Tage
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA-4, einschließlich Tremelimumab
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Für kleinere Eingriffe wie Biopsie oder Platzierung des Gefäßzugangs ist keine Mindestzeit erforderlich.
• Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Eine vorübergehende Anwendung von Steroiden für verschiedene Indikationen nach Ermessen des Hauptprüfarztes (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Bestrahlung, Übelkeit usw.)
• Jede ungelöste Toxizität (> CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Alopezie, Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Vorgeschichte von Lungenfibrose durch Bildgebung oder Biopsie (einschließlich sekundär zu Bleomycin), Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), die Steroide ≥ 3 Wochen erfordert, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening Brust-Computertomographie (CT)-Scan mit den damit verbundenen Symptomen.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis, Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis). , Uveitis usw.)). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Divertikulose
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B , Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab. Totimpfstoffe, wie der injizierbare Influenza-Impfstoff, sind erlaubt.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, basal oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. Prostatakrebs mit Gleason-Score 6 und prostataspezifischem Antigen (PSA) 10 mg/ml usw.).
• Die Patienten sollten zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab- oder Tremelimumab-Infusion kein Blut zu spenden
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen