Évaluation de l'immunothérapie, Duravalumab (MEDI4736) avec Tremelimumab pour les tumeurs germinales récidivantes/réfractaires

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Poids corporel > 30 kg
• Diagnostic histologiquement confirmé de GCT (non-séminome ou séminome chez les hommes ; non-dysgerminomes, dysgerminomes ou germinomes chez les femmes ou les patients atteints de GCT de la glande pinéale) au MSKCC de tout site primaire (y compris GCT féminin et GCT intracrânien).
• Preuve d'une maladie mesurable soit par RECIST 1.1, soit par élévation des marqueurs tumoraux sériques (AFP > 15 ng/mL ou HCG > 2,2 mUI/ml).

• Les patients doivent avoir progressé après au moins un traitement systémique antérieur pour GCT et répondre à l'un des critères suivants :

  un. Patients présentant des signes de GCT progressive ou récurrente après une progression antérieure à un traitement de chimiothérapie à haute dose (HDCT), définis comme répondant à au moins l'un des critères suivants : i. Biopsie tumorale de lésions nouvelles ou en croissance ou non résécables démontrant une GCT viable. En cas de résection macroscopique incomplète où une GCT viable est trouvée, les patients seront considérés comme éligibles pour cette étude.

ii. Augmentation consécutive des marqueurs tumoraux sériques (HCG ou AFP) qui augmentent. L'augmentation d'une LDH élevée seule ne constitue pas une maladie évolutive.

iii. Développement de lésions nouvelles ou en expansion dans le cadre d'HCG ou d'AFP constamment élevés, même si l'HCG et l'AFP ne continuent pas à augmenter.

b. Patients considérés comme n'étant pas candidats ou bénéficiant d'une HDCT potentiellement curative ou d'autres options de traitement curatif définies comme suit : i. Patients dont la fonction rénale est inadéquate pour HDCT. ii. Les patients qui ont eu 3 lignes ou plus de chimiothérapie antérieure car cette population de patients n'a historiquement pas bénéficié de la HDCT.

iii. Patients présentant une rechute tardive (rechute > 2 ans après le dernier traitement), car cette population de patients n'a historiquement pas bénéficié de la HDCT.

iv. Patient avec une collecte de cellules souches inadéquate pour passer à la HDCT. v. Patients présentant des comorbidités médicales ou psychosociales importantes qui sont ressenties comme une contre-indication à la HDCT par l'investigateur traitant.

REMARQUE : Il n'y a pas de nombre maximal de traitements antérieurs autorisés. La « progression » après qu'un traitement antérieur est défini comme l'un des éléments suivants : REMARQUE : les patients présentant un « tératome » en croissance clinique (marqueurs tumoraux normaux en déclin et progression radiographique ou clinique) doivent être pris en considération pour chirurgie. Chez les patients avec des marqueurs tumoraux en hausse comme seule preuve de progression de la maladie où l'AFP est <30 ou l'HCG est <15, les autres causes d'augmentation des taux de ces marqueurs doivent être exclues. (par exemple, hypogonadisme par suppression de la testostérone de LH, hépatite, consommation de marijuana).

• Les patients présentant des métastases cérébrales sont autorisés à participer à l'étude tant qu'ils ont terminé leur traitement contre les métastases cérébrales, qu'ils n'ont plus besoin de corticostéroïdes et qu'ils sont asymptomatiques. Les sujets présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner crânien ou une IRM cérébrale pour exclure les métastases cérébrales, à la discrétion du médecin traitant.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 par mm3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (≤ 3 x LSN institutionnelle chez les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée > 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent.

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement hormonal exogène et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes >/= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie dont les dernières règles remontent à plus d'un an ou qui ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Un test de grossesse sérique positif doit être confirmé par une échographie pelvienne car certains NSGCT peuvent sécréter de la bêta-hCG et provoquer une grossesse faussement positive. Une échographie pelvienne n'a pas besoin d'être répétée à chaque cycle, sauf si le médecin traitant le juge nécessaire.

• Patientes en âge de procréer, définies comme non chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou post-ménopausées (voir ci-dessus pour la définition) et hommes non stérilisés sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer potentiel doit être prêt à respecter les restrictions suivantes :

  • Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires masculins non stérilisés d'une patiente d'utiliser un préservatif masculin et un spermicide pendant toute cette période. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable.
  • Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de durvalumab monothérapie. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Ne pas avoir d'activité sexuelle est une pratique acceptable. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines (en âge de procréer) des patients masculins d'utiliser également une méthode de contraception hautement efficace pendant toute cette période.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 14 derniers jours
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA-4, y compris le tremelimumab
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude. Il n'y a pas d'exigence de temps minimum pour les procédures mineures telles que la biopsie ou la mise en place d'un accès vasculaire.
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
  • Une période temporaire de stéroïdes pour différentes indications, à la discrétion du chercheur principal (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, radiation, nausée, etc.)
• Toute toxicité non résolue (> grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, alopécie, perte auditive, neuropathie périphérique).
• Antécédents de fibrose pulmonaire par imagerie ou biopsie (y compris secondaire à la bléomycine), pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse) nécessitant des stéroïdes ≥ 3 semaines, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) tomodensitométrie (TDM) thoracique avec symptômes associés.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite, maladie cœliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite) , uvéite, etc.)). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie auto-immune active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de diverticulose
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, des signes d'hépatite B aiguë ou chronique , l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab. Les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par ex. cancer de la prostate avec score de Gleason 6, et antigène spécifique de la prostate (PSA) 10 mg/mL, etc.).
• Les patients doivent accepter de ne pas donner de sang pendant leur participation à cette étude ou pendant au moins 90 jours après la dernière perfusion de durvalumab ou de tremelimumab
• Patientes enceintes ou allaitantes