Evaluering af immunterapi, Duravalumab (MEDI4736) med tremelimumab for recidiverende/ildfaste kimcelletumorer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Kropsvægt > 30 kg
• Histologisk bekræftet diagnose af GCT (nonseminom eller seminoma hos mænd; non-dysgerminomas, dysgerminomas eller germinomas hos kvinder eller patienter med pinealkirtel GCT) ved MSKCC på et hvilket som helst primært sted (inkluderer kvindelig GCT og intrakraniel GCT).
• Evidens for målbar sygdom enten ved RECIST 1.1 eller forhøjelse af serumtumormarkører (AFP > 15 ng/ml eller HCG >2,2 mIU/ml).

• Patienterne skal have udviklet sig efter mindst én tidligere systemisk behandling for GCT og opfylde et af følgende kriterier:

  en. Patienter med tegn på progressiv eller tilbagevendende GCT efter progression forud for højdosis kemoterapi (HDCT) behandling, defineret som opfylder mindst et af følgende kriterier: i. Tumorbiopsi af nye eller voksende eller ikke-operable læsioner, der viser levedygtig GCT. I tilfælde af en ufuldstændig grov resektion, hvor der er fundet levedygtig GCT, vil patienter blive betragtet som kvalificerede til denne undersøgelse.

ii. Konsekutive forhøjede serumtumormarkører (HCG eller AFP), der er stigende. Forøgelse af en forhøjet LDH alene udgør ikke progressiv sygdom.

iii. Udvikling af nye eller forstørrede læsioner i forbindelse med vedvarende forhøjet HCG eller AFP, selvom HCG og AFP ikke fortsætter med at stige.

b. Patienter, der anses for ikke at være kandidater til eller drage fordel af potentielt helbredende HDCT eller andre helbredende behandlingsmuligheder defineret som følger: i. Patienter med utilstrækkelig nyrefunktion til HDCT. ii. Patienter, der har haft 3 eller flere linjer med tidligere kemoterapi, da denne patientpopulation historisk set ikke har haft gavn af HDCT.

iii. Patienter med sent tilbagefald (tilbagefald > 2 år efter sidste behandling), da denne patientpopulation historisk set ikke har haft gavn af HDCT.

iv. Patient med utilstrækkelig stamcelleopsamling til at komme videre med HDCT. v. Patienter med betydelige medicinske eller psykosociale komorbiditeter, som af den behandlende investigator menes at være en kontraindikation for HDCT.

BEMÆRK: Der er intet maksimalt antal tilladte tidligere behandlinger "Progression" efter forudgående terapi er defineret som en af ​​følgende: BEMÆRK: Patienter med klinisk voksende "teratom" (normalt faldende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progression) bør overvejes for kirurgi. Hos patienter med stigende tumormarkører som deres eneste tegn på sygdomsprogression, hvor AFP er <30 eller HCG er <15, bør alternative årsager til øgede niveauer af disse markører udelukkes. (f.eks. hypogonadisme ved testosteronundertrykkelse af LH, hepatitis, brug af marihuana).

• Patienter med hjernemetastaser får lov til at deltage i undersøgelsen, så længe patienterne har afsluttet deres behandling for hjernemetastaser, ikke længere kræver kortikosteroider og er asymptomatiske. Personer med neurologiske symptomer bør efter den behandlende læges skøn gennemgå en CT-scanning af hovedet eller hjerne-MR for at udelukke hjernemetastaser.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 pr. mm3)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 x institutionel ULN hos patienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5x ULN
  • Beregnet kreatininclearance >30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder.

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogen hormonbehandling, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >/= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• En positiv serumgraviditetstest skal bekræftes af en bækken-US, da nogle NSGCT kan udskille beta-hCG og forårsage en falsk positiv graviditet. En bækken-US behøver ikke at blive gentaget med hver cyklus, medmindre den behandlende læge mener, det er nødvendigt at gøre det.

• Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, defineret som ikke kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (se ovenfor for definition) og ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig reproduktiv partner potentialet skal være villig til at overholde følgende begrænsninger:

  • Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge mindst 1 højeffektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet indtil 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Det anbefales kraftigt, at ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode. Det er en acceptabel praksis. Det er en acceptabel praksis.
  • Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Ikke at deltage i seksuel aktivitet er en acceptabel praksis. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til mandlige patienter også bruger en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 14 dage
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias Korrektion
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling. Der er ingen minimumstidskrav for mindre procedurer såsom biopsi eller vaskulær adgangsplacering.
• Stråling inden for 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
  • En midlertidig periode med steroider til forskellige indikationer, efter hovedforskerens skøn (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, stråling, kvalme osv.)
• Enhver uafklaret toksicitet (>CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. alopeci, høretab, perifer neuropati).
• Anamnese med lungefibrose ved billeddannelse eller biopsi (herunder sekundær til bleomycin), lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), der kræver steroider ≥ 3 uger, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse på screening osv.) computertomografi (CT) scanning med tilhørende symptomer.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, arthritis, Graves' sygdom, syndrome). , uveitis osv.)). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv autoimmun sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med divertikulose
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser, tegn på akut eller kronisk hepatitis B , hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverede vacciner, såsom den injicerbare influenzavaccine, er tilladt.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. prostatacancer med Gleason score 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) 10 mg/ml osv.).
• Patienter bør acceptere ikke at donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab eller tremelimumab
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer