NCTニューロマスターマッチ - N²M² (NOA-20) (N²M²)
MGMTプロモーターのメチル化を伴わない新たに診断された神経膠芽腫の患者における分子的に一致した標的療法と放射線療法の第I/IIa相試験のためのアンブレラプロトコル：NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20)
調査の概要
詳細な説明
技術の進歩に伴う分子レベルでの神経膠芽腫の理解の進歩により、科学的プロジェクトだけでなく、日常の臨床診療においても重要な遺伝子変化が特定されました。 これらの変更により、神経膠芽腫のサブ分類とこの分類への分子マーカーの導入がますます洗練され、最終的にサブセット固有の治療法を定義できるようになる可能性があります。
複数のバイオマーカー主導のサブトライアルに関する現在の包括的概念は、再発性小児悪性腫瘍におけるハイデルベルクに拠点を置く INFORM レジストリ試験に固定されており、NCT ニューロ マスター マッチ (N²M²) 全エクソーム、低カバレッジの全ゲノムおよびトランスクリプトーム シーケンスが使用されています。専用のアルゴリズムに従って、単一または組み合わせて、標的となるエージェントを特定します。 また、現在肺がんと乳がんのために開発されている国際プロジェクトと概念的に類似しています。 最後に、進行時の治療法を定義するために神経膠芽腫の分子情報を使用するアプローチも、米国の「Defeat Glioma」コンソーシアムと米国の優秀センターのグループによって計画されています。
N²M² の概念は、新たに診断された患者に厳密に焦点を当て、German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK) で分析された神経膠芽腫患者の現在のコホートで分子バイオマーカーを相互検証するオプション、および標準治療（SOC）で治療された並行群。 O6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ (MGMT) プロモーターのメチル化に基づいて、SOC、テモゾロミド (TMZ) 化学療法の恩恵を受ける可能性が低い患者のみを含めることによって、さらに制限が加えられ、TMZ を分子標的薬で置き換えることができます。実験サブトライアルのそれぞれで放射線療法（RT）と組み合わせた薬剤。 一次化学放射線療法における実験的薬剤によるTMZの置き換えは、少なくとも4つの完了した試験で行われていますが、標的療法の事前選択はありませんが、MGMT相互作用が知られていない利用可能な薬物のより日和見的な使用です。 新たに診断された患者に焦点を当てることは、疾患への影響の可能性が高くなるだけでなく、再発時に得られる可能性がより高い腫瘍組織における獲得耐性に関する質問に対処することもできます。
N²M² は、正式には発見と治療の側面に分けられます。 DISCOVERY は、(エピゲノム全体の) イルミナ メチル化アレイとパネル シーケンスから始まり、その後、サブトライアルの 1 つに患者を割り当てることを提案する前に、ターゲット検証のためのこれらの方法の範囲内で、適切で受け入れられている標準的な方法 (サンガー シーケンスまたは免疫組織化学) が続きます。 サブトライアルの1つへの患者の割り当てに関する提案は、受け入れられた標準的な方法の結果に基づいています。 これらのデータは、手術後 2 ～ 3 週間以内にホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織から生成されます。 ハイデルベルクのサイトでは、次世代の遺伝子パネル シーケンス (N²M² の場合のターゲット発見に使用) と日常業務を支援するためのゲノムワイドな DNA メチル化解析が既に確立されています。 意思決定のためにこれらのデータを安全に使用するための基準を満たすために、病理学研究所で行われる直交する標準的な方法が補足されます。
DISCOVERY には、全エクソーム、低カバレッジの全ゲノム、およびトランスクリプトーム シーケンス、メチローム解析、遺伝子発現アレイの使用も含まれており、新しい予想外のターゲットを見つけ、影響を受ける経路をより包括的に把握できます。 発見は、耐性腫瘍に関する研究の原動力でもあります。 後者は、この設定で関連する有効な治療法がないことを知っているため、再発時に個々の治療法を決定する可能性があります。
TREATMENT は、N²M² で生成されたデータと外部証拠の両方によって、プロジェクトのプロセスで改良されるアルゴリズムでレンダリングされた一致/不一致の決定によって駆動されます。つまり、変更の間にいくつかの線形関係がある場合があります。 BRAF V600E 変異と異なる治療法またはその他のいくつかの治療法がありますが、これらの線形関係は、学習システムでは、上流と下流の標的の変化と並行するシグナル伝達経路を考慮した関係に置き換えられることが予想され、したがって、特定の可能性をすでに予測している可能性があります耐性の発達。
詳細には、インフォームド コンセント後、メチル化されていない MGMT プロモーターを有する膠芽腫と診断された患者の FFPE 組織 (および血液) は、(エピゲノム全体の) メチル化アレイおよびパネル シーケンス、ならびに試験内在標的のいずれかを検証するための適切な方法に供されます。 、存在する場合、術後最大 3 週間以内に結果が得られます。 これにより、分子神経腫瘍委員会でのタイムリーな決定と術後治療のタイムリーな開始 (4 ～ 6 週間以内) が可能になります。 腫瘍組織の科学的背景を強化するために、全エクソーム、低カバレッジの全ゲノム、トランスクリプトーム シーケンス、発現アレイなどの新鮮な腫瘍組織 (および血液) に関するさらなる調査が行われます。 これらのデータは意思決定には使用されません。神経膠芽腫サンプルを使用して INFORM プロジェクト内で既に実行されたランと、N²M² プロジェクトのドライラン (n=43) は、タイムラインの実現可能性と発見のための主要なオプションをサポートします。
マッチングは、RT による治療と、サブトライアルで分離された事前に指定された倉庫からのマッチング標的薬を意味のあるものにする分子状況として定義されます。 患者は、「一致する」非盲検並行グループ第I/IIa相試験で特定された治療オプションについて通知されます。 2 つの実験的化合物 (APG101 およびアテゾリズマブ) については、現時点で特定のバイオマーカーが検証されていません。一致しない患者は、APG101、アテゾリズマブ、または現在の SOC (TMZ による放射線化学療法、TMZ グループ) のいずれかを受け取るために均等に割り当てられます。 同意が得られた場合、TMZグループに割り当てられた患者は、基本的な有効性パラメーターが文書化された意味のある対照グループとして機能します。
N²M² の目的は、分子特性解析と最新の試験デザインにおける標的化合物の使用に基づいて、メチル化されていない MGMT プロモーターを持つ神経膠芽腫患者の全生存期間を改善することです。 決定には、6 か月時点での無増悪生存率 (PFS-6) が使用されます。
DKTK 内で並行して進行中のトランスレーショナル プロジェクトでは、この試験で治療法の決定を促進するために特定されたバイオマーカーの予後特性を調べます。 試用の発生は、異なるサブトライアルに非対称になります。 ドイツの約 14 施設 (主に Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung、DKTK および Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft、NOA) で、年間 75 ～ 100 人の患者がこの試験に参加すると予想されます。 重要なことに、欧州がん研究治療機構 (EORTC) の並行する SPECTAbrain イニシアチブは相乗的であり、パラフィン包埋組織、パネル/アレイのみを使用して再発時の治療に焦点を当てているため、研究提案と競合しません。これらのイニシアチブからのデータは、結合された形で見られることが望ましいでしょう。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Berlin、ドイツ
- Charité Berlin, Neurosurgery
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Bochum、ドイツ
- Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH, Neurology Clinic
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Bonn、ドイツ
- University Hospital Bonn, Neurology Clinic
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Cologne、ドイツ
- University Hospital Cologne, Neurosurgery
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Dresden、ドイツ
- University Hospital Dresden, Neurosurgery
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Essen、ドイツ
- University Hospital Essen, Neurology Clinic
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Frankfurt am Main、ドイツ
- University Hospital Frankfurt, Neurooncology
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Heidelberg、ドイツ
- University Hospital Heidelberg, Neurology Clinic
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Homburg、ドイツ
- University Hospital Saarland, Neurosurgery
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Mainz、ドイツ
- University Hospital Mainz, Neurosurgery
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Mannheim、ドイツ
- University Hospital Mannheim, Neurology Clinic
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Regensburg、ドイツ
- University Hospital Regensburg, Neurology Clinic
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Tübingen、ドイツ
- University Hospital Tuebingen, Neurooncology
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
主な包含基準:
- -組織学的に確認された、新たに診断された神経膠芽腫（星状細胞腫世界保健機関（WHO）グレードIV） 承認された方法の1つ（qPCR、パイロシーケンシング、メチル化アレイ）によって決定された非メチル化MGMTプロモーターを持ち、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子の変異がない
- 開腹生検または切除
- 開頭術または頭蓋内生検部位は十分に治癒する必要があります
- インフォームドコンセント
- -現在の国内および国際ガイドラインによると、手術後の標準MRI ≤ 72（+ 12時間）
- 新鮮凍結組織、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織、および血液の入手可能性
- -地域の標準治療に従って、2 Gy分割で60 GyのRTに適格な患者
- 年齢: 18歳以上
- カルノフスキーパフォーマンスステータス (KPS) ≥70%
- 平均余命 > 6ヶ月
- 生殖能力のあるすべての女性患者は、治療開始前の6日以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければなりません。 すべての女性患者は外科的に無菌である必要があるか、治療期間中および研究治療の終了後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。または、女性は少なくとも2年間閉経後でなければなりません。 容認できる避妊方法は、バリア避妊と女性患者向けの医学的に認められた避妊法（例： 殺精子剤を使用した子宮内避妊具、ホルモン避妊薬を少なくとも 2 か月使用している）。 -女性患者は、治療中および治療終了後6か月まで授乳を提供しないことに同意する必要があります
- -避妊（殺精子ゼリーまたはクリームを含むコンドーム）の使用を希望する男性患者 研究への参加時および研究期間中、および研究終了から3か月後、精管切除を受けたか、完全禁酒を実践している。 同じ期間の精子提供は認められません。
主な除外基準:
- -血液学、肝機能または腎機能の検査値が異常（グレード2 CTCAE v5.0以上）。
- HIV 感染症、活動性の B 型肝炎または C 型肝炎感染症、または抗生物質の経口投与または静脈内投与を必要とする活動性感染症、または重篤な疾患を引き起こし、患者の血液や組織 (例: 狂犬病）。
- -神経膠腫の以前の治療（手術とステロイドを除く）には、カルムスチンウェーハと免疫療法が含まれますが、これらに限定されません。
- -薬物または治療レジメンを研究する別の介入臨床試験への同時参加。
- 分子診断のための不十分な腫瘍材料
- 妊娠中および授乳中の女性
- -治験薬製剤の添加剤に対する過敏症の病歴
- -この研究で投与/許可されたもの以外の抗がん療法の同時投与
- -研究の実施または経口薬の吸収を妨害する可能性がある、または治療が妨害する可能性のある臨床的に重大な付随疾患または状態、または主任研究者の意見では、容認できないリスクをもたらすこの研究の患者
- -研究プロトコルの要件および/またはフォローアップ手順の遵守を潜在的に妨げる心理的、家族的、社会的、または地理的条件;これらの状態は、試験に参加する前に患者と話し合う必要があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：サブトライアルA：APG101
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毎週点滴
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実験的：サブトライアル B: アレクチニブ
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1日2回（経口）
他の名前：
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実験的：サブトライアルC：イダサヌトリン
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28日周期の5日で口頭で
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実験的：サブトライアル D: アテゾリズマブ
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静脈内3週間ごと
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実験的：サブトライアル E: ビスモデギブ
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毎日口頭で
他の名前：
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実験的：サブトライアル F: パルボシクリブ
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28 日周期の 21 日に経口投与
他の名前：
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実験的：サブトライアルG：テムシロリムス
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毎週点滴
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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PFS-6率
時間枠：6ヵ月
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試験開始後 6 か月で無増悪の患者の割合として定義されます。
PFSは、臨床的または放射線学的な進行または死亡のいずれか早い方まで、研究登録から計算されます。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療に伴う有害事象（AE）の発生率
時間枠：6ヵ月
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毒性効果は、CTCAE v5.0 に従って等級付けされます。
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6ヵ月
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全生存期間 (OS)
時間枠：6ヵ月
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治験薬（IMP）の最初の投与から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
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6ヵ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Wolfgang Wick, Prof. Dr.、University Hospital Heidelberg
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCT-2014-0235/N2M2
- 2015-002752-27 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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