NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Fremskritt i forståelsen av glioblastom på molekylært nivå sammen med teknologisk fremgang har ført til identifisering av sentrale genetiske endringer, ikke bare i vitenskapelige prosjekter, men også i daglig klinisk praksis. Disse endringene forfiner i økende grad underklassifiseringen av glioblastom og introduksjonen av molekylære markører i denne klassifiseringen, som til slutt kan tillate å definere undergruppespesifikke behandlinger.

Det nåværende paraplykonseptet for flere biomarkørdrevne underforsøk forankrer ved den Heidelberg-baserte INFORM-registerforsøket i tilbakevendende pediatriske maligniteter, der i analogi med NCT Neuro Master Match (N²M²) heleksom, lavdekning helgenom og transkriptomsekvensering brukes å identifisere målrettede agenter, enkeltstående eller i kombinasjoner i henhold til en dedikert algoritme. Den deler også konseptuelle likheter med internasjonale prosjekter som for tiden er utviklet for lunge- og brystkreft. Til slutt, tilnærminger for å bruke molekylær informasjon i glioblastom for definisjon av en terapi ved progresjon er også planlagt av "Defeat Glioma" Consortium i USA og en gruppe ekspertisesentre også i USA.

N²M²-konseptet overgår de nevnte initiativene i det strenge fokuset på nydiagnostiserte pasienter, muligheten til å kryssvalidere molekylære biomarkører i en allerede analysert moderne kohort av glioblastompasienter analysert i det tyske konsortiet for translasjonell kreftforskning (DKTK) og bruken av en parallell gruppe behandlet med standard-of-care (SOC). Ytterligere begrensning gjøres ved inkludering av pasienter kun med lav sannsynlighet for å dra nytte av SOC, temozolomide (TMZ) kjemoterapi på grunnlag av O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promoter methylation, som gjør det mulig å erstatte TMZ med en molekylært målrettet middel i kombinasjon med strålebehandling (RT) i hvert av de eksperimentelle subforsøkene. Erstatning av TMZ med et eksperimentelt middel i den primære kjemo-strålebehandlingen har blitt gjort i minst fire fullførte studier, om enn uten forhåndsvalg av en målrettet terapi, men den mer opportunistiske bruken av et tilgjengelig medikament uten kjent MGMT-interaksjon. Fokusering på nylig diagnostiserte pasienter gir ikke bare større sannsynlighet for innvirkning på sykdommen, men gjør det også mulig å ta opp spørsmål om ervervet resistens i det mer sannsynlige oppnådde tumorvevet ved tilbakefall.

N²M² er formelt delt inn i et DISCOVERY og et BEHANDLING aspekt. DISCOVERY starter med en (epigenomfattende) Illumina-metyleringsarray og en panelsekvensering etterfulgt av en passende og akseptert standardmetode (Sanger Sequencing eller Immunohistochemistry) innenfor rammen av disse metodene for målvalidering før ethvert forslag om pasientallokering til en av delstudiene. Forslag til pasienters allokering til en av delstudiene vil være basert på resultater fra aksepterte standardmetoder. Disse dataene vil bli generert fra formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vev innen 2-3 uker etter operasjonen. Heidelberg-stedet har allerede etablert neste generasjons genpanelsekvensering (brukt for måloppdagelse i tilfelle av N²M²) og genomomfattende DNA-metyleringsanalyser for å hjelpe daglig rutine. For å oppfylle kriteriene for en sikker bruk av disse dataene for å ta den ortogonale beslutningen, suppleres standardmetoder utført ved Institutt for patologi.

DISCOVERY inkluderer også bruk av hel-eksom, lav-dekning helgenom og transkriptomsekvensering, metylomanalysen og genuttrykksarrayer for å finne nye, uventede mål og få et mer omfattende syn på berørte veier. Discovery er også drivkraften bak arbeidet med resistente svulster. Sistnevnte kan resultere i individuelle behandlingsbeslutninger ved gjentakelse, vel vitende om at det ikke er noen relevant aktive behandlinger i denne innstillingen.

BEHANDLING er drevet av en match/ingen match-avgjørelse gjengitt i en algoritme som vil bli gjenstand for raffinering i prosessen av prosjektet, både av data generert i N²M², men også eksternt bevis; dvs. det kan være noen lineære relasjoner mellom en endring, f.eks. BRAF V600E mutasjon og en distinkt behandling eller noen andre, men det forventes at disse lineære relasjonene vil bli erstattet i et læringssystem av relasjoner som tar oppstrøms og nedstrøms målendringer og også parallelle signalveier i betraktning og kan derfor allerede forutsi en viss sannsynlighet av resistensutvikling.

I detalj vil FFPE-vev (og blod) fra pasienter diagnostisert med et glioblastom som huser en umetylert MGMT-promoter etter informert samtykke, bli utsatt for en (epigenomfattende) metyleringsarray og panelsekvensering samt passende metoder for å validere noen av forsøkets immanente mål. , hvis de er tilstede, med resultater tilgjengelig innen maksimalt 3 uker postoperativt. Dette gir mulighet for en rettidig avgjørelse ved det molekylære neuroonkologiske tumorstyret og en rettidig oppstart (innen 4 til 6 uker) av den postoperative behandlingen. Ytterligere undersøkelser av ferskt svulstvev (og blod) som helt eksom, lavdekningshelgenom og transkriptomsekvensering samt ekspresjonsarrayer vil bli gjort for å forbedre den vitenskapelige bakgrunnen på svulstvevet. Disse dataene vil ikke bli brukt til beslutningstaking. Kjøringer som allerede er utført innenfor INFORM-prosjektet med glioblastomprøver og også tørre kjøringer (n=43) for N²M²-prosjektet støtter gjennomførbarheten av tidslinjene og hovedalternativene for oppdagelse.

Matching vil bli definert som en molekylær situasjon, som gjør behandling med RT og et matchende målrettet medikament fra et forhåndsspesifisert lager atskilt i delprøver meningsfylt. Pasientene vil bli informert om det identifiserte behandlingsalternativet i den "matchende" åpne, parallelle fase I/IIa-studien. Når det gjelder 2 av de eksperimentelle forbindelsene (APG101 og Atezolizumab) er ingen spesifikk biomarkør validert for øyeblikket, de ikke-matchende pasientene vil bli likt allokert til å motta enten APG101, Atezolizumab eller gjeldende SOC (radiokjemoterapi med TMZ, TMZ-gruppe). Pasienter allokert til TMZ-gruppen vil fungere som en meningsfull kontrollgruppe med grunnleggende effektparametere dokumentert, dersom samtykke er innhentet.

Målet med N²M² er å forbedre den totale overlevelsen for pasienter med glioblastom med en umetylert MGMT-promoter basert på molekylær karakterisering og bruk av målrettede forbindelser i et moderne utprøvingsdesign. Progresjonsfri overlevelse ved seks måneder (PFS-6) vil bli brukt til å ta beslutninger.

Parallelle og pågående translasjonsprosjekter innen DKTK vil undersøke prognostiske egenskaper til biomarkørene som er identifisert for å drive terapibeslutninger i denne studien. Prøveakkumulering vil være asymmetrisk i de forskjellige delprøvene. Det forventes at 75-100 pasienter vil bli akkumulert i denne studien per år på rundt 14 steder i Tyskland (hovedsakelig Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK og Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Viktigere er det at det parallelle SPECTAbrain-initiativet til den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) er synergistisk og ikke konkurransedyktig i forhold til studieforslaget vårt, siden det er fokusert på behandling ved tilbakefall, kun ved bruk av parafininnstøpt vev, paneler/arrays og det vil være ønskelig at data fra disse initiativene blir sett på en samlet måte.