NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Framsteg i förståelsen av glioblastom på molekylär nivå tillsammans med tekniska framsteg har lett till identifiering av viktiga genetiska förändringar, inte bara i vetenskapliga projekt utan också i den dagliga kliniska praktiken. Dessa förändringar förfinar i allt högre grad underklassificeringen av glioblastom och införandet av molekylära markörer i denna klassificering, vilket i slutändan kan göra det möjligt att definiera undergruppsspecifika behandlingar.

Det nuvarande paraplykonceptet för flera biomarkörsdrivna delstudier förankras vid den Heidelberg-baserade INFORM-registerförsöket vid återkommande pediatriska maligniteter, där i analogi med NCT Neuro Master Match (N²M²) helexom, lågtäckande helgenom- och transkriptomsekvensering används för att identifiera målinriktade agenter, enstaka eller i kombinationer enligt en dedikerad algoritm. Den delar också konceptuella likheter med internationella projekt som för närvarande utvecklas för lung- och bröstcancer. Slutligen, tillvägagångssätt för att använda molekylär information i glioblastom för definition av en terapi vid progression planeras också av "Defeat Glioma" Consortium i USA och en grupp excellenscenter även i USA.

N²M²-konceptet överträffar de tidigare nämnda initiativen i det strikta fokuset på nydiagnostiserade patienter, möjligheten att korsvalidera molekylära biomarkörer i en redan analyserad samtida kohort av glioblastompatienter analyserade i det tyska konsortiet för translationell cancerforskning (DKTK) och användningen av en parallell grupp som behandlas med standard-of-care (SOC). Ytterligare begränsningar görs genom att endast inkludera patienter med låg sannolikhet att dra nytta av SOC, temozolomide (TMZ) kemoterapi på basis av O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT) promotormetylering, vilket gör det möjligt att ersätta TMZ med en molekylärt målinriktad medel i kombination med strålbehandling (RT) i var och en av de experimentella delförsöken. Att ersätta TMZ med ett experimentellt medel i den primära kemo-radioterapin har gjorts i minst fyra avslutade försök, om än utan förval av en riktad terapi men den mer opportunistiska användningen av ett tillgängligt läkemedel utan känd MGMT-interaktion. Att fokusera på nydiagnostiserade patienter har inte bara större sannolikhet för inverkan på sjukdomen, utan gör det också möjligt att ta itu med frågor om förvärvad resistens i den mer sannolikt erhållna tumörvävnaden vid återfall.

N²M² är formellt uppdelad i en UPPTÄCKT och en BEHANDLING aspekt. DISCOVERY börjar med en (epigenomtäckande) Illumina-metyleringsarray och en panelsekvensering följt av en lämplig och accepterad standardmetod (Sanger Sequencing eller Immunohistochemistry) inom ramen för dessa metoder för målvalidering innan något förslag till patienttilldelning till en av delstudierna. Förslag på patienters allokering till en av delstudierna kommer att baseras på resultat från accepterade standardmetoder. Dessa data kommer att genereras från formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) vävnad inom 2-3 veckor efter operationen. Heidelberg-platsen har redan etablerat nästa generations genpanelsekvensering (används för målupptäckt vid N²M²) och genomomfattande DNA-metyleringsanalyser för att underlätta den dagliga rutinen. För att uppfylla kriterierna för en säker användning av dessa data för beslutsfattande den ortogonala, kompletteras standardmetoder utförda i Institutet för patologi.

DISCOVERY inkluderar också användningen av hela exom, lågtäckande helgenom och transkriptomsekvensering, metylomanalys och genuttrycksmatriser för att hitta nya, oväntade mål och få en mer heltäckande bild av påverkade vägar. Discovery är också drivkraften bakom arbetet med resistenta tumörer. Det senare kan resultera i individuella behandlingsbeslut vid återfall, med vetskapen om att det inte finns några relevanta aktiva behandlingar i denna miljö.

BEHANDLING drivs av ett matchning/ingen match-beslut i en algoritm som kommer att bli föremål för förfining i projektets process, både av data genererad i N²M², men även externa bevis; d.v.s. det kan finnas några linjära samband mellan en ändring, t.ex. BRAF V600E-mutation och en distinkt behandling eller någon annan, men det förväntas att dessa linjära relationer kommer att ersättas i ett inlärningssystem av relationer som tar hänsyn till uppströms och nedströms målförändringar och även parallella signalvägar och kan därför redan förutsäga en viss sannolikhet av resistensutveckling.

I detalj kommer FFPE-vävnad (och blod) från patienter som diagnostiserats med ett glioblastom som hyser en ometylerad MGMT-promotor efter informerat samtycke att utsättas för en (epigenomtäckande) metyleringsmatris och panelsekvensering samt lämpliga metoder för att validera något av försökets immanenta mål , om de är närvarande, med resultat tillgängliga inom maximalt 3 veckor postoperativt. Detta möjliggör ett snabbt beslut vid den molekylära neuroonkologiska tumörnämnden och en snabb initiering (inom 4 till 6 veckor) av den postoperativa behandlingen. Ytterligare undersökningar av färsk tumörvävnad (och blod) såsom hel exom, lågtäckande helgenom och transkriptomsekvensering samt expressionsmatriser kommer att göras för att förbättra den vetenskapliga bakgrunden på tumörvävnaden. Dessa data kommer inte att användas för beslutsfattande, körningar som redan gjorts inom INFORM-projektet med glioblastomprover och även torrkörningar (n=43) för N²M²-projektet stödjer genomförbarheten av tidslinjerna och de viktigaste alternativen för upptäckt.

Matchning kommer att definieras som en molekylär situation, vilket gör behandling med RT och ett matchande riktat läkemedel från ett förspecificerat lager separerat i delprov meningsfullt. Patienterna kommer att informeras om det identifierade behandlingsalternativet inom den "matchande" öppna, parallella fas I/IIa-studien. När det gäller 2 av de experimentella föreningarna (APG101 och Atezolizumab) är ingen specifik biomarkör validerad för tillfället, de icke-matchande patienterna kommer lika att tilldelas antingen APG101, Atezolizumab eller den nuvarande SOC (radiokemoterapi med TMZ, TMZ-grupp). Patienter som tilldelats TMZ-gruppen kommer att fungera som en meningsfull kontrollgrupp med grundläggande effektparametrar dokumenterade, om samtycke har erhållits.

Syftet med N²M² är att förbättra den totala överlevnaden för patienter med glioblastom med en ometylerad MGMT-promotor baserat på molekylär karakterisering och användning av riktade föreningar i en modern prövningsdesign. Den progressionsfria överlevnaden vid sex månader (PFS-6) kommer att användas för att fatta beslut.

Parallella och pågående translationella projekt inom DKTK kommer att undersöka prognostiska egenskaper hos de biomarkörer som identifierats för att driva terapibeslut i denna studie. Provackumuleringen kommer att vara asymmetrisk i de olika delproven. Det förväntas att 75-100 patienter kommer att samlas in i denna studie per år på cirka 14 platser i Tyskland (främst Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK och Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Viktigt är att det parallella SPECTAbrain-initiativet från European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) är synergistiskt och inte konkurrenskraftigt med vårt studieförslag eftersom det är fokuserat på behandling vid återfall, med endast paraffininbäddade vävnader, paneler/arrayer och det vore önskvärt att data från dessa initiativ granskas på ett gemensamt sätt.