NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Fremskridt i forståelsen af ​​glioblastom på molekylært niveau sammen med teknologiske fremskridt har ført til identifikation af vigtige genetiske ændringer, ikke kun i videnskabelige projekter, men også i daglig klinisk praksis. Disse ændringer forfiner i stigende grad underklassificeringen af ​​glioblastom og indførelsen af ​​molekylære markører i denne klassifikation, som i sidste ende kan tillade at definere undergruppespecifikke behandlinger.

Det nuværende paraplykoncept for flere biomarkør-drevne underforsøg forankres i det Heidelberg-baserede INFORM-registerforsøg i tilbagevendende pædiatriske maligniteter, hvor der i analogi med NCT Neuro Master Match (N²M²) hel-eksom, lav-dækkende hel-genom- og transkriptom-sekventering anvendes at identificere målrettede agenter, enkeltstående eller i kombinationer i henhold til en dedikeret algoritme. Det deler også konceptuelle ligheder med internationale projekter, der i øjeblikket udvikles til lunge- og brystkræft. Endelig er tilgange til at bruge molekylær information i glioblastom til definition af en terapi ved progression også planlagt af "Defeat Glioma"-konsortiet i USA og en gruppe ekspertisecentre også i USA.

N²M²-konceptet udmærker sig ved de førnævnte initiativer i det strenge fokus på nydiagnosticerede patienter, muligheden for at krydsvalidere molekylære biomarkører i en allerede analyseret nutidig kohorte af glioblastompatienter analyseret i det tyske konsortium for translationel kræftforskning (DKTK) og brugen af ​​en parallelgruppe behandlet med standard-of-care (SOC). Yderligere begrænsninger foretages ved kun at inkludere patienter med lav sandsynlighed for at drage fordel af SOC, temozolomid (TMZ) kemoterapi på basis af O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) promotormethylering, hvilket gør det muligt at erstatte TMZ med en molekylært målrettet middel i kombination med strålebehandling (RT) i hvert af de eksperimentelle delforsøg. Udskiftning af TMZ med et eksperimentelt middel i den primære kemo-strålebehandling er blevet udført i mindst fire afsluttede forsøg, dog uden forudvalg af en målrettet terapi, men den mere opportunistiske brug af et tilgængeligt lægemiddel uden kendt MGMT-interaktion. Fokus på nydiagnosticerede patienter rummer ikke kun større sandsynlighed for indvirkning på sygdommen, men gør det også muligt at behandle spørgsmål om erhvervet resistens i det mere sandsynlige opnåede tumorvæv ved tilbagefald.

N²M² er formelt opdelt i et DISCOVERY og et BEHANDLING aspekt. DISCOVERY starter med et (epigenomfattende) Illumina-methyleringsarray og en panelsekventering efterfulgt af en passende og accepteret standardmetode (Sanger-sekventering eller immunhistokemi) inden for rammerne af disse metoder til målvalidering forud for ethvert forslag til patientallokering i et af underforsøgene. Forslag til patienters allokering til et af delforsøgene vil være baseret på resultater af accepterede standardmetoder. Disse data vil blive genereret fra formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) væv inden for 2-3 uger efter operationen. Heidelberg-stedet har allerede etableret næste generation af genpanel-sekventering (bruges til målopdagelse i tilfælde af N²M²) og genomomfattende DNA-methyleringsanalyser for at hjælpe daglige rutiner. For at opfylde kriterierne for en sikker brug af disse data til beslutningstagning den ortogonale, er standardmetoder udført i Institut for Patologi suppleret.

DISCOVERY inkluderer også brugen af ​​hele exom, lav-dækkende hel-genom og transkriptom-sekventering, methylom-analysen og genekspressionsarrays for at finde nye, uventede mål og få et mere omfattende syn på berørte veje. Discovery er også drivkraften bag arbejdet med resistente tumorer. Sidstnævnte kan resultere i individuelle behandlingsbeslutninger ved gentagelse, velvidende at der ikke er nogen relevant aktive behandlinger i denne indstilling.

BEHANDLING er drevet af en match/ingen match-beslutning gengivet i en algoritme, der vil blive genstand for forfining i projektets proces, både af data genereret i N²M², men også eksternt bevis; dvs. der kan være nogle lineære relationer mellem en ændring, f.eks. BRAF V600E mutation og en særskilt behandling eller nogle andre, men det forventes, at disse lineære relationer vil blive erstattet i et læringssystem af relationer, der tager opstrøms og nedstrøms målændringer og også parallelle signalveje i betragtning og kan derfor allerede forudsige en vis sandsynlighed resistensudvikling.

I detaljer vil FFPE-væv (og blod) fra patienter diagnosticeret med et glioblastom, der huser en umethyleret MGMT-promotor efter informeret samtykke, blive udsat for en (epigenomfattende) methyleringsarray og panelsekventering samt de passende metoder til at validere ethvert af forsøgets immanente mål. , hvis de er til stede, med resultater tilgængelige inden for maksimalt 3 uger postoperativt. Dette giver mulighed for en rettidig afgørelse ved det molekylære neuroonkologiske tumornævn og en rettidig påbegyndelse (inden for 4 til 6 uger) af den postoperative behandling. Yderligere undersøgelser af frisk tumorvæv (og blod) såsom hel exom, lavdækkende helgenom og transkriptomsekventering samt ekspressionsarrays vil blive udført for at forbedre den videnskabelige baggrund for tumorvævet. Disse data vil ikke blive brugt til beslutningstagning. Kørsler, der allerede er udført inden for INFORM-projektet med glioblastomprøver og også tørre kørsler (n=43) for N²M²-projektet understøtter gennemførligheden af ​​tidslinjerne og de vigtigste muligheder for opdagelse.

Matching vil blive defineret som en molekylær situation, hvilket gør behandling med RT og et matchende målrettet lægemiddel fra et forudbestemt lager adskilt i subtrials meningsfuld. Patienterne vil blive informeret om den identificerede behandlingsmulighed i det "matchende" åbne, parallelle fase I/IIa-studie. Med hensyn til 2 af de eksperimentelle forbindelser (APG101 og Atezolizumab) er ingen specifik biomarkør valideret i øjeblikket, de ikke-matchende patienter vil blive ligeligt allokeret til at modtage enten APG101, Atezolizumab eller den nuværende SOC (radiokemoterapi med TMZ, TMZ-gruppe). Patienter allokeret til TMZ-gruppen vil fungere som en meningsfuld kontrolgruppe med dokumenterede basale effektparametre, hvis samtykke er opnået.

Formålet med N²M² er at forbedre den samlede overlevelse for patienter med glioblastom med en umethyleret MGMT-promotor baseret på molekylær karakterisering og brug af målrettede forbindelser i et moderne forsøgsdesign. Den progressionsfrie overlevelsesrate ved seks måneder (PFS-6) vil blive brugt til at træffe beslutninger.

Parallelle og igangværende translationelle projekter inden for DKTK vil undersøge prognostiske egenskaber af de biomarkører, der er identificeret til at drive terapibeslutninger i dette forsøg. Forsøgsakkumulering vil være asymmetrisk i de forskellige delforsøg. Det forventes, at 75-100 patienter vil blive akkumuleret i dette forsøg om året på omkring 14 steder i Tyskland (primært Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK og Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Det er vigtigt, at det parallelle SPECTAbrain-initiativ fra Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) er synergistisk og ikke konkurrencedygtigt i forhold til vores undersøgelsesforslag, da det er fokuseret på behandlingen ved tilbagefald, kun ved hjælp af paraffinindlejret væv, paneler/arrays og det ville være ønskeligt, at data fra disse initiativer ses på en samlet måde.