NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Postępy w zrozumieniu glejaka wielopostaciowego na poziomie molekularnym wraz z postępem technologicznym doprowadziły do ​​identyfikacji kluczowych zmian genetycznych, nie tylko w projektach naukowych, ale także w codziennej praktyce klinicznej. Te zmiany w coraz większym stopniu udoskonalają podklasyfikację glejaka wielopostaciowego i wprowadzają do tej klasyfikacji markery molekularne, co ostatecznie może pozwolić na zdefiniowanie specyficznych metod leczenia podzbioru.

Obecna koncepcja zbiorcza dla wielu prób podrzędnych opartych na biomarkerach zakotwicza się w próbie rejestru INFORM w Heidelbergu w nawracających nowotworach złośliwych u dzieci, gdzie analogicznie do NCT Neuro Master Match (N²M²) stosuje się sekwencjonowanie całego genomu i transkryptomu o niskim pokryciu do identyfikacji docelowych agentów, pojedynczych lub w kombinacjach, zgodnie z dedykowanym algorytmem. Ma również podobieństwa koncepcyjne z międzynarodowymi projektami opracowywanymi obecnie na raka płuc i piersi. Wreszcie konsorcjum „Defeat Glioma” w USA i grupa centrów doskonałości również w USA planują podejścia do wykorzystania informacji molekularnych w glejaku do określenia terapii w fazie progresji.

Koncepcja N²M² przewyższa wspomniane inicjatywy w ścisłym skupieniu się na nowo zdiagnozowanych pacjentach, możliwości walidacji krzyżowej biomarkerów molekularnych w już przeanalizowanej współczesnej kohorcie pacjentów z glejakiem, analizowanej w Niemieckim Konsorcjum ds. Translacyjnych Badań nad Rakiem (DKTK) oraz wykorzystaniu grupa równoległa leczona standardową opieką (SOC). Dalsze ograniczenie polega na włączeniu pacjentów jedynie z niskim prawdopodobieństwem odniesienia korzyści z chemioterapii SOC, temozolomidem (TMZ) na podstawie metylacji promotora O6-metyloguaniny-DNA-metylotransferazy (MGMT), co pozwala na zastąpienie TMZ ukierunkowanym molekularnie środka w połączeniu z radioterapią (RT) w każdym z eksperymentalnych badań cząstkowych. Zastąpienie TMZ środkiem eksperymentalnym w pierwotnej chemio-radioterapii zostało przeprowadzone w co najmniej czterech zakończonych badaniach, aczkolwiek bez wstępnej selekcji terapii celowanej, ale z bardziej oportunistycznym zastosowaniem dostępnego leku bez znanej interakcji MGMT. Skupienie się na nowo zdiagnozowanych pacjentach nie tylko niesie ze sobą większe prawdopodobieństwo wpływu na chorobę, ale także pozwala odpowiedzieć na pytania dotyczące nabytej oporności w tkance nowotworowej z większym prawdopodobieństwem nawrotu.

N²M² jest formalnie podzielone na aspekt ODKRYWANIE i LECZENIE. DISCOVERY rozpoczyna się od (epigenomewide) tablicy metylacji Illumina i sekwencjonowania panelu, po którym następuje odpowiednia i zaakceptowana standardowa metoda (sekwencjonowanie Sangera lub immunohistochemia) w zakresie tych metod w celu walidacji celu przed jakąkolwiek sugestią przydziału pacjentów do jednej z prób podrzędnych. Sugestie dotyczące przydziału pacjentów do jednego z badań cząstkowych będą oparte na wynikach przyjętych standardowych metod. Dane te zostaną wygenerowane z utrwalonej w formalinie tkanki zatopionej w parafinie (FFPE) w ciągu 2-3 tygodni po operacji. Zakład w Heidelbergu ustanowił już sekwencjonowanie panelu genów nowej generacji (wykorzystywane do wykrywania celów w przypadku N²M²) i analizy metylacji całego genomu DNA w celu ułatwienia codziennej rutyny. Aby spełnić kryteria bezpiecznego wykorzystania tych danych do podejmowania decyzji ortogonalnych, standardowe metody stosowane w Instytucie Patologii są uzupełniane.

DISCOVERY obejmuje również wykorzystanie sekwencjonowania całego egzomu, pełnego genomu o niskim pokryciu i transkryptomu, analizy metylomu i macierzy ekspresji genów, aby znaleźć nowe, nieoczekiwane cele i uzyskać pełniejszy obraz dotkniętych szlaków. Odkrycie jest również siłą napędową prac nad opornymi nowotworami. To ostatnie może skutkować indywidualnymi decyzjami dotyczącymi leczenia w przypadku nawrotu, wiedząc, że w tym ustawieniu nie ma odpowiednio aktywnych metod leczenia.

LECZENIE opiera się na decyzji typu „dopasuj/nie dopasuj” renderowanej w algorytmie, który będzie podlegał udoskonaleniu w procesie projektu, zarówno na podstawie danych generowanych w N²M², jak i zewnętrznych dowodów; tj. mogą istnieć pewne liniowe zależności między zmianą, np. mutacja BRAF V600E i odrębna terapia lub kilka innych, ale oczekuje się, że te liniowe relacje zostaną zastąpione w systemie uczącym się relacjami, które uwzględniają zmiany celu w górę i w dół, a także równoległe ścieżki sygnałowe, a zatem mogą już przewidywać pewne prawdopodobieństwo rozwoju odporności.

Szczegółowo, tkanka FFPE (i krew) od pacjentów, u których zdiagnozowano glejaka wielopostaciowego zawierającego niemetylowany promotor MGMT po świadomej zgodzie, zostanie poddana (epigenomewide) macierzowi metylacji i sekwencjonowaniu panelowemu, a także odpowiednim metodom walidacji dowolnego z immanentnych celów próbnych , jeśli są obecne, z wynikami dostępnymi w ciągu maksymalnie 3 tygodni po operacji. Pozwala to na podjęcie w porę decyzji w Radzie Neuroonkologii Molekularnej ds. Guzów i rozpoczęcie w odpowiednim czasie (w ciągu 4 do 6 tygodni) leczenia pooperacyjnego. Dalsze badania świeżej tkanki nowotworowej (i krwi), takie jak cały egzom, cały genom o niskim pokryciu i sekwencjonowanie transkryptomu, a także macierze ekspresyjne, zostaną przeprowadzone w celu poszerzenia wiedzy naukowej na temat tkanki nowotworowej. Dane te nie będą wykorzystywane do podejmowania decyzji. Analizy przeprowadzone już w ramach projektu INFORM z próbkami glejaka wielopostaciowego, a także próby próbne (n=43) w ramach projektu N²M² potwierdzają wykonalność ram czasowych i głównych opcji odkrycia.

Dopasowanie zostanie zdefiniowane jako sytuacja molekularna, która sprawia, że ​​leczenie za pomocą RT i dopasowanego leku celowanego z wcześniej określonego magazynu rozdzielonego w podpróbach ma sens. Pacjenci zostaną poinformowani o zidentyfikowanej opcji leczenia w ramach „dopasowanego” otwartego badania fazy I/IIa w grupach równoległych. Jeśli chodzi o 2 z eksperymentalnych związków (APG101 i atezolizumab), żaden konkretny biomarker nie jest obecnie zwalidowany, pacjenci niedopasowani zostaną równo przydzieleni do otrzymywania APG101, atezolizumabu lub aktualnego SOC (radiochemioterapia z TMZ, grupa TMZ). Pacjenci przydzieleni do grupy TMZ będą stanowić znaczącą grupę kontrolną z udokumentowanymi podstawowymi parametrami skuteczności, jeśli uzyskano zgodę.

Celem N²M² jest poprawa całkowitego przeżycia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym z niemetylowanym promotorem MGMT w oparciu o charakterystykę molekularną i zastosowanie docelowych związków w nowoczesnym projekcie badawczym. Przy podejmowaniu decyzji zostanie wykorzystany wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po sześciu miesiącach (PFS-6).

Równoległe i trwające projekty translacyjne w ramach DKTK będą badać właściwości prognostyczne biomarkerów zidentyfikowanych w celu kierowania decyzjami dotyczącymi terapii w tym badaniu. Naliczanie okresu próbnego będzie asymetryczne w różnych próbach podrzędnych. Oczekuje się, że do tego badania zostanie włączonych 75-100 pacjentów rocznie w około 14 ośrodkach w Niemczech (głównie Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK i Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Co ważne, równoległa inicjatywa SPECTAbrain Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) jest synergiczna i niekonkurencyjna w stosunku do naszej propozycji badania, ponieważ koncentruje się na leczeniu nawrotów, przy użyciu tkanek zatopionych w parafinie, paneli/macierzy i byłoby pożądane, aby dane z tych inicjatyw były analizowane w sposób łączny.