NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

I progressi nella comprensione del glioblastoma a livello molecolare insieme al progresso tecnologico hanno portato all'identificazione di alterazioni genetiche chiave, non solo nei progetti scientifici ma anche nella pratica clinica quotidiana. Queste alterazioni perfezionano sempre più la sottoclassificazione del glioblastoma e l'introduzione di marcatori molecolari in questa classificazione, che alla fine possono consentire di definire trattamenti specifici per sottogruppi.

L'attuale concetto di ombrello per più sottostudi guidati da biomarcatori è ancorato allo studio del registro INFORM con sede a Heidelberg nelle neoplasie pediatriche ricorrenti, dove in analogia con NCT Neuro Master Match (N²M²) viene utilizzato l'intero esoma, l'intero genoma a bassa copertura e il sequenziamento del trascrittoma per identificare agenti mirati, singoli o in combinazione secondo un algoritmo dedicato. Condivide inoltre somiglianze concettuali con i progetti internazionali attualmente sviluppati per il cancro al polmone e al seno. Infine, approcci per utilizzare le informazioni molecolari nel glioblastoma per la definizione di una terapia alla progressione sono previsti anche dal Consorzio "Defeat Glioma" negli Stati Uniti e da un gruppo di centri di eccellenza sempre negli Stati Uniti.

Il concetto N²M² eccelle le iniziative di cui sopra nella stretta attenzione ai pazienti di nuova diagnosi, l'opzione di convalidare in modo incrociato i biomarcatori molecolari in una coorte contemporanea già analizzata di pazienti con glioblastoma analizzati nel Consorzio tedesco per la ricerca traslazionale sul cancro (DKTK) e l'uso di un gruppo parallelo trattato con standard di cura (SOC). Ulteriore restrizione è data dall'inclusione di pazienti solo con una bassa probabilità di beneficiare del SOC, chemioterapia con temozolomide (TMZ) sulla base della metilazione del promotore O6-metilguanina-DNA-metiltransferasi (MGMT), che consente di sostituire TMZ con un bersaglio molecolare agente in combinazione con la radioterapia (RT) in ciascuna delle sottoprove sperimentali. La sostituzione di TMZ con un agente sperimentale nella chemio-radioterapia primaria è stata effettuata in almeno quattro studi completati, sebbene senza la preselezione di una terapia mirata ma l'uso più opportunistico di un farmaco disponibile senza alcuna interazione nota con MGMT. Concentrarsi sui pazienti di nuova diagnosi non solo offre una maggiore probabilità di impatto sulla malattia, ma consente anche di affrontare questioni sulla resistenza acquisita nel tessuto tumorale più probabile ottenuto alla recidiva.

N²M² è formalmente suddiviso in un aspetto SCOPERTA e un aspetto TRATTAMENTO. DISCOVERY inizia con un array di metilazione Illumina (a livello di epigenoma) e un sequenziamento del pannello seguito da un metodo standard appropriato e accettato (sequenziamento di Sanger o immunoistochimica) nell'ambito di questi metodi per la convalida del target prima di qualsiasi suggerimento per l'allocazione del paziente in uno dei sottotrial. I suggerimenti per l'assegnazione dei pazienti a una delle sottoprove saranno basati sui risultati dei metodi standard accettati. Questi dati saranno generati da tessuto incluso in paraffina fissata in formalina (FFPE) entro 2-3 settimane dopo l'intervento chirurgico. Il sito di Heidelberg ha già stabilito il sequenziamento del pannello genico di nuova generazione (utilizzato per la scoperta del bersaglio in caso di N²M²) e le analisi di metilazione del DNA dell'intero genoma per aiutare la routine quotidiana. Per soddisfare i criteri per un uso sicuro di questi dati per il processo decisionale, vengono integrati i metodi standard ortogonali eseguiti nell'Istituto di patologia.

DISCOVERY include anche l'uso dell'intero esoma, dell'intero genoma a bassa copertura e del sequenziamento del trascrittoma, l'analisi del metiloma e gli array di espressione genica per trovare nuovi bersagli inaspettati e ottenere una visione più completa dei percorsi interessati. La scoperta è anche la forza trainante del lavoro sui tumori resistenti. Quest'ultimo può comportare decisioni terapeutiche individuali alla recidiva, sapendo che non ci sono trattamenti attivi rilevanti in questo contesto.

IL TRATTAMENTO è guidato da una decisione match/no match resa in un algoritmo che sarà soggetto a raffinamento nel processo del progetto, sia dai dati generati in N²M², ma anche da prove esterne; cioè ci possono essere alcune relazioni lineari tra un'alterazione, ad es. mutazione BRAF V600E e un trattamento distinto o altri, ma si prevede che queste relazioni lineari saranno sostituite in un sistema di apprendimento da relazioni che tengono conto delle alterazioni del target a monte e a valle e anche di percorsi di segnalazione paralleli e potrebbero quindi già prevedere una certa probabilità dello sviluppo della resistenza.

In dettaglio, il tessuto FFPE (e il sangue) di pazienti con diagnosi di glioblastoma che ospita un promotore MGMT non metilato dopo il consenso informato sarà sottoposto a un array di metilazione (epigenomewide) e sequenziamento del pannello, nonché i metodi appropriati per convalidare uno qualsiasi degli obiettivi immanenti dello studio , se presenti, con risultati disponibili entro un massimo di 3 settimane dopo l'intervento. Ciò consente una decisione tempestiva presso il Comitato Tumori di Neurooncologia molecolare e un inizio tempestivo (entro 4-6 settimane) del trattamento postoperatorio. Ulteriori esami su tessuto tumorale fresco (e sangue) come l'intero esoma, l'intero genoma a bassa copertura e il sequenziamento del trascrittoma, nonché gli array di espressione saranno effettuati per migliorare il background scientifico sul tessuto tumorale. Questi dati non saranno utilizzati per il processo decisionale, I test già eseguiti nell'ambito del progetto INFORM con campioni di glioblastoma e anche i test a secco (n=43) per il progetto N²M² supportano la fattibilità delle tempistiche e le principali opzioni per la scoperta.

La corrispondenza sarà definita come una situazione molecolare, che rende significativo il trattamento con RT e un farmaco mirato corrispondente da un magazzino prespecificato separato in prove secondarie. I pazienti saranno informati sull'opzione terapeutica identificata all'interno dello studio di fase I/IIa in aperto a gruppi paralleli "corrispondente". Per quanto riguarda 2 dei composti sperimentali (APG101 e Atezolizumab) al momento non è stato convalidato alcun biomarcatore specifico, i pazienti non corrispondenti saranno ugualmente assegnati a ricevere APG101, Atezolizumab o l'attuale SOC (radiochemioterapia con TMZ, gruppo TMZ). I pazienti assegnati al gruppo TMZ fungeranno da gruppo di controllo significativo con parametri di efficacia di base documentati, se è stato ottenuto il consenso.

L'obiettivo di N²M² è il miglioramento della sopravvivenza globale dei pazienti con glioblastoma con un promotore MGMT non metilato basato sulla caratterizzazione molecolare e sull'uso di composti mirati in un moderno disegno di sperimentazione. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi (PFS-6) verrà utilizzato per prendere decisioni.

I progetti traslazionali paralleli e in corso all'interno del DKTK esamineranno le proprietà prognostiche dei biomarcatori identificati per guidare le decisioni terapeutiche in questo studio. L'accumulo di prova sarà asimmetrico nelle diverse prove secondarie. Si prevede che 75-100 pazienti verranno inseriti in questo studio all'anno in circa 14 siti in Germania (principalmente Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK e Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). È importante sottolineare che l'iniziativa parallela SPECTAbrain dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) è sinergica e non competitiva rispetto alla nostra proposta di studio poiché è focalizzata sul trattamento delle recidive, utilizzando solo tessuti, pannelli/array inclusi in paraffina e sarebbe auspicabile che i dati di queste iniziative fossero esaminati in modo congiunto.