NCT Neuro Master Match – N²M² (NOA-20) (N²M²)

A glioblasztóma molekuláris szintű megértésében elért haladás a technológiai fejlődéssel együtt kulcsfontosságú genetikai elváltozások azonosításához vezetett, nemcsak a tudományos projektekben, hanem a mindennapi klinikai gyakorlatban is. Ezek a változások egyre inkább finomítják a glioblasztóma alosztályozását és molekuláris markerek bevezetését ebbe az osztályozásba, ami végső soron lehetővé teheti az alcsoport-specifikus kezelések meghatározását.

A több biomarker-vezérelt szubpróba jelenlegi ernyőkoncepciója a heidelbergi székhelyű INFORM regiszteres vizsgálatban rögzíti a visszatérő gyermekkori rosszindulatú daganatokat, ahol az NCT Neuro Master Match (N²M²) teljes exóma, alacsony lefedettségű teljes genom és transzkriptom szekvenálását alkalmazzák. a megcélzott ágensek azonosítására, egyedileg vagy kombinációkban egy dedikált algoritmus szerint. Koncepcionális hasonlóságokat mutat a tüdő- és mellrákra jelenleg kidolgozott nemzetközi projektekkel is. Végül, az egyesült államokbeli "Defeat Glioma" konzorcium és az Egyesült Államokban működő kiválósági központok egy csoportja is tervezi a molekuláris információk felhasználását glioblasztómában a terápia meghatározásához a progresszió során.

Az N²M² koncepció kiemelkedik a fent említett kezdeményezések közül az újonnan diagnosztizált betegekre való szigorú összpontosításban, a molekuláris biomarkerek keresztellenőrzésének lehetőségében a német transzlációs rákkutatási konzorcium (DKTK) által elemzett glioblasztómás betegek egy már elemzett kortárs csoportjában, valamint egy gondozási standarddal (SOC) kezelt párhuzamos csoport. További korlátozást jelent, hogy csak olyan betegeket vonnak be, akiknek kis valószínűséggel részesülnek az SOC, temozolomid (TMZ) kemoterápiából az O6-metilguanin-DNS-metiltranszferáz (MGMT) promoter metilációja alapján, lehetővé téve a TMZ helyettesítését molekulárisan célzott vegyülettel. sugárterápiával (RT) kombinálva mindegyik kísérleti részvizsgálatban. A TMZ kísérleti szerrel való helyettesítését az elsődleges kemoradioterápiában legalább négy befejezett vizsgálatban végezték el, igaz, a célzott terápia előzetes kiválasztása nélkül, hanem egy rendelkezésre álló, ismert MGMT-kölcsönhatás nélküli gyógyszer opportunista felhasználásával. Az újonnan diagnosztizált betegekre való összpontosítás nemcsak a betegségre gyakorolt ​​hatás nagyobb valószínűségét rejti magában, hanem lehetővé teszi a megszerzett rezisztenciával kapcsolatos kérdések megválaszolását is a kiújuláskor nagyobb valószínűséggel kapott daganatszövetben.

Az N²M² formálisan FELFEDEZÉS és KEZELÉS szempontokra oszlik. A DISCOVERY egy (epigenome-szerte) Illumina metilációs tömbbel és egy panelszekvenálással kezdődik, amelyet egy megfelelő és elfogadott szabványos módszer (Sanger Sequencing vagy Immunohistochemistry) követ ezeken a módszereken belül a célérvényesítéshez, mielőtt bármilyen javaslatot tennének a betegek valamelyik részvizsgálatba való besorolására. A betegek valamelyik részvizsgálatba való besorolására vonatkozó javaslatok az elfogadott standard módszerek eredményein alapulnak. Ezeket az adatokat formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetből állítják elő a műtétet követő 2-3 héten belül. A heidelbergi lelőhelyen már létrehozták a következő generációs génpanel szekvenálást (N²M² esetén célfelderítésre használják) és a genomszintű DNS-metilációs elemzéseket a napi rutin elősegítésére. Az adatok biztonságos döntéshozatali felhasználásának kritériumainak teljesítése érdekében a Patológiai Intézetben alkalmazott ortogonális, standard módszereket egészítik ki.

A DISCOVERY magában foglalja a teljes exóm, az alacsony lefedettségű teljes genom és a transzkriptom szekvenálás, a metilom elemzés és a génexpressziós tömbök használatát is, hogy új, váratlan célpontokat találjanak, és átfogóbb képet kapjanak az érintett útvonalakról. A felfedezés a rezisztens daganatokkal kapcsolatos munka hajtóereje is. Ez utóbbi kiújuláskor egyéni kezelési döntéseket eredményezhet, tudva, hogy ebben a környezetben nincsenek relevánsan aktív kezelések.

A KEZELÉST az egyezés/nincs egyezés döntés vezérli egy algoritmusban, amelyet a projekt során finomítani kell, mind az N²M²-ben generált adatok, mind a külső bizonyítékok alapján; azaz lehetnek lineáris összefüggések egy változtatás között, pl. BRAF V600E mutáció és egy külön kezelés vagy más, de várhatóan ezeket a lineáris relációkat egy tanulási rendszerben olyan relációk váltják fel, amelyek figyelembe veszik az upstream és downstream célváltoztatásokat, valamint párhuzamos jelátviteli útvonalakat, és ezért már előre jelezhetnek bizonyos valószínűséget. rezisztencia kialakulásáról.

Részletesen, a nem metilált MGMT-promotert tartalmazó glioblasztómával diagnosztizált betegek FFPE-szövetét (és vérét) a tájékozott beleegyezés után (epigenome-szerte) metilációs tömb és panel szekvenálásnak vetik alá, valamint a megfelelő módszereket a vizsgálati immanens célpontok bármelyikének validálására. , ha jelen vannak, az eredmények a műtét után legfeljebb 3 héten belül elérhetők. Ez lehetővé teszi a molekuláris Neuroonkológiai Tumor Testület időben történő döntését és a posztoperatív kezelés időben történő (4-6 héten belüli) megkezdését. További vizsgálatokat végeznek friss tumorszöveten (és véren), mint például a teljes exóm, az alacsony lefedettségű teljes genom és a transzkriptom szekvenálása, valamint az expressziós tömbök a daganatszövet tudományos hátterének javítása érdekében. Ezeket az adatokat nem használjuk fel a döntéshozatalhoz. Az INFORM projektben glioblasztóma mintákkal már elvégzett futtatások, valamint az N²M² projekt száraz futtatásai (n=43) támogatják az idővonalak és a főbb felfedezési lehetőségek megvalósíthatóságát.

Az egyeztetést olyan molekuláris helyzetként határozzuk meg, amely értelmessé teszi az RT-vel történő kezelést és egy előre meghatározott, alpróbákban elkülönített raktárból származó, megfelelő célzott gyógyszerrel való kezelést. A betegeket a „megfelelő” nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos I/IIa fázisú vizsgálat keretében tájékoztatják az azonosított kezelési lehetőségről. Két kísérleti vegyület (APG101 és Atezolizumab) esetében jelenleg nincs specifikus biomarker validálva, a nem megfelelő betegek egyenlő arányban részesülnek az APG101, Atezolizumab vagy a jelenlegi SOC (TMZ-vel végzett radiokemoterápia, TMZ-csoport) kezelésében. A TMZ-csoportba besorolt ​​betegek értelmes kontrollcsoportként szolgálnak, dokumentálva az alapvető hatékonysági paramétereket, ha a beleegyezés megvan.

Az N²M² célja a glioblasztómában szenvedő betegek általános túlélésének javítása metilálatlan MGMT-promóterrel molekuláris jellemzés és célvegyületek modern vizsgálati tervben történő felhasználása alapján. A hat hónapos progressziómentes túlélési arányt (PFS-6) fogják használni a döntések meghozatalához.

A DKTK-n belüli párhuzamos és folyamatban lévő transzlációs projektek megvizsgálják a terápiás döntéseket meghatározó biomarkerek prognosztikai tulajdonságait ebben a kísérletben. A próbaidőszak aszimmetrikus lesz a különböző részpróbák között. A várakozások szerint évente 75-100 beteget vonnak be ebbe a vizsgálatba körülbelül 14 németországi helyszínen (főleg a Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK és Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Fontos, hogy az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet (EORTC) párhuzamos SPECTAbrain kezdeményezése szinergikus, és nem versenyképes a mi tanulmányi javaslatunkkal, mivel a kiújuláskori kezelésre összpontosít, csak paraffinba ágyazott szövetek, panelek/array-k és kívánatos lenne az e kezdeményezésekből származó adatok együttes vizsgálata.