NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Vooruitgang in het begrip van glioblastoom op moleculair niveau samen met technologische vooruitgang hebben geleid tot de identificatie van belangrijke genetische veranderingen, niet alleen in wetenschappelijke projecten maar ook in de dagelijkse klinische praktijk. Deze wijzigingen verfijnen in toenemende mate de subclassificatie van glioblastoom en de introductie van moleculaire markers in deze classificatie, wat uiteindelijk kan leiden tot het definiëren van subgroepspecifieke behandelingen.

Het huidige overkoepelende concept voor meerdere biomarker-gestuurde subtrials verankert in de in Heidelberg gebaseerde INFORM-registratiestudie bij recidiverende pediatrische maligniteiten, waar in analogie met NCT Neuro Master Match (N²M²) hele-exome, low-dekking hele-genoom- en transcriptoomsequencing wordt gebruikt om gerichte agenten te identificeren, afzonderlijk of in combinaties volgens een speciaal algoritme. Het deelt ook conceptuele overeenkomsten met internationale projecten die momenteel worden ontwikkeld voor long- en borstkanker. Ten slotte zijn benaderingen om moleculaire informatie bij glioblastoom te gebruiken voor de definitie van een therapie bij progressie ook gepland door het "Defeat Glioma" Consortium in de VS en een groep excellentiecentra ook in de VS.

Het N²M²-concept overtreft de bovengenoemde initiatieven door de strikte focus op nieuw gediagnosticeerde patiënten, de mogelijkheid om moleculaire biomarkers te kruisvalideren in een reeds geanalyseerd hedendaags cohort van glioblastoompatiënten geanalyseerd in het Duitse Consortium voor Translationeel Kankeronderzoek (DKTK) en het gebruik van een parallelle groep behandeld met standaardzorg (SOC). Verdere beperking wordt gemaakt door alleen patiënten op te nemen met een lage waarschijnlijkheid om baat te hebben bij de SOC, temozolomide (TMZ) chemotherapie op basis van O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promotormethylering, waardoor TMZ kan worden vervangen door een moleculair gerichte middel in combinatie met radiotherapie (RT) in elk van de experimentele subtrials. Het vervangen van TMZ door een experimenteel middel in de primaire chemo-radiotherapie is gedaan in ten minste vier voltooide onderzoeken, zij het zonder voorafgaande selectie van een gerichte therapie, maar het meer opportunistische gebruik van een beschikbaar medicijn zonder bekende MGMT-interactie. Focussen op nieuw gediagnosticeerde patiënten biedt niet alleen een grotere kans op impact op de ziekte, maar maakt het ook mogelijk om vragen over verworven resistentie in het meer waarschijnlijk verkregen tumorweefsel bij recidief aan te pakken.

N²M² is formeel opgedeeld in een ONTDEKKING- en een BEHANDELING-aspect. ONTDEKKING begint met een (epigenoombrede) Illumina-methylatie-array en een panelsequencing gevolgd door een geschikte en geaccepteerde standaardmethode (Sanger Sequencing of Immunohistochemistry) binnen het bereik van deze methoden voor doelvalidatie voorafgaand aan enige suggestie voor patiënttoewijzing in een van de subtrials. Suggesties voor de toewijzing van patiënten aan een van de subonderzoeken zullen gebaseerd zijn op de resultaten van geaccepteerde standaardmethoden. Deze gegevens worden binnen 2-3 weken na de operatie gegenereerd uit in formaline gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) weefsel. De Heidelberg-site heeft al de volgende generatie genpanel-sequencing (gebruikt voor het ontdekken van doelwitten in het geval van N²M²) en genoombrede DNA-methylatieanalyses tot stand gebracht om de dagelijkse routine te ondersteunen. Om te voldoen aan de criteria voor een veilig gebruik van deze gegevens voor de besluitvorming worden de orthogonale, standaardmethoden die in het Instituut voor Pathologie worden uitgevoerd, aangevuld.

DISCOVERY omvat ook het gebruik van hele exome, low-coverage whole-genoom- en transcriptoomsequencing, de methyloomanalyse en genexpressie-arrays om nieuwe, onverwachte doelen te vinden en een uitgebreider beeld te krijgen van de aangetaste routes. Ontdekking is ook de drijvende kracht achter het werk aan resistente tumoren. Dit laatste kan leiden tot individuele behandelbeslissingen bij recidief, wetende dat er in deze setting geen relevante actieve behandelingen zijn.

BEHANDELING wordt aangestuurd door een match/no match-beslissing weergegeven in een algoritme dat tijdens het projectproces zal worden verfijnd, zowel door gegevens gegenereerd in N²M², maar ook door extern bewijs; d.w.z. er kunnen enkele lineaire relaties zijn tussen een wijziging, b.v. BRAF V600E-mutatie en een aparte behandeling of andere, maar verwacht wordt dat deze lineaire relaties in een lerend systeem zullen worden vervangen door relaties die stroomopwaartse en stroomafwaartse doelveranderingen en ook parallelle signaalroutes in aanmerking nemen en daarom al een zekere waarschijnlijkheid kunnen voorspellen van resistentieontwikkeling.

In detail zal FFPE-weefsel (en bloed) van patiënten met de diagnose glioblastoom die een niet-gemethyleerde MGMT-promoter bevatten, na geïnformeerde toestemming, worden onderworpen aan een (epigenomewide) methylatie-array en panel-sequencing, evenals de geschikte methoden om elk van de immanente doelen van het onderzoek te valideren. , indien aanwezig, met resultaten beschikbaar binnen maximaal 3 weken postoperatief. Dit zorgt voor een tijdige beslissing bij de Moleculaire Neurooncologie Tumor Board en een tijdige start (binnen 4 tot 6 weken) van de postoperatieve behandeling. Verdere onderzoeken op vers tumorweefsel (en bloed) zoals hele exoom, low-coverage hele genoom en transcriptoomsequencing, evenals expressie-arrays zullen worden gedaan om de wetenschappelijke achtergrond van het tumorweefsel te verbeteren. Deze gegevens zullen niet worden gebruikt voor besluitvorming. Reeds uitgevoerde runs binnen het INFORM-project met glioblastoommonsters en ook dry runs (n=43) voor het N²M²-project ondersteunen de haalbaarheid van de tijdlijnen en de belangrijkste opties voor ontdekking.

Matching wordt gedefinieerd als een moleculaire situatie, waardoor behandeling met RT en een matchend gericht medicijn uit een vooraf gespecificeerd magazijn, gescheiden in subtrials, zinvol is. Patiënten zullen worden geïnformeerd over de geïdentificeerde behandelingsoptie binnen de "overeenkomende" open-label fase I/IIa-studie met parallelle groepen. Aangezien voor 2 van de experimentele verbindingen (APG101 en Atezolizumab) momenteel geen specifieke biomarker is gevalideerd, zullen de niet-overeenkomende patiënten gelijk worden toegewezen aan ofwel APG101, Atezolizumab of de huidige SOC (radiochemotherapie met TMZ, TMZ-groep). Patiënten die zijn toegewezen aan de TMZ-groep zullen dienen als een zinvolle controlegroep met gedocumenteerde basisparameters voor werkzaamheid, als toestemming is verkregen.

Het doel van N²M² is de verbetering van de algehele overleving van patiënten met glioblastoom met een niet-gemethyleerde MGMT-promoter op basis van moleculaire karakterisering en het gebruik van gerichte verbindingen in een modern proefontwerp. Het progressievrije overlevingspercentage na zes maanden (PFS-6) zal worden gebruikt om beslissingen te nemen.

Parallelle en lopende translationele projecten binnen de DKTK zullen prognostische eigenschappen onderzoeken van de geïdentificeerde biomarkers om therapiebeslissingen in deze studie te sturen. Proefopbouw zal asymmetrisch zijn in de verschillende subpogingen. Verwacht wordt dat er jaarlijks 75-100 patiënten zullen deelnemen aan deze studie op ongeveer 14 locaties in Duitsland (voornamelijk Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK en Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Belangrijk is dat het parallelle SPECTAbrain-initiatief van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) synergetisch is en niet concurrerend met ons onderzoeksvoorstel, aangezien het gericht is op de behandeling bij recidief, waarbij gebruik wordt gemaakt van in paraffine ingebedde weefsels, panelen/arrays alleen en het zou wenselijk zijn om de gegevens van deze initiatieven in samenhang te bekijken.