NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Fortschritte beim Verständnis des Glioblastoms auf molekularer Ebene sowie der technologische Fortschritt haben zur Identifizierung wichtiger genetischer Veränderungen geführt, nicht nur in wissenschaftlichen Projekten, sondern auch in der täglichen klinischen Praxis. Diese Änderungen verfeinern zunehmend die Unterklassifizierung des Glioblastoms und die Einführung molekularer Marker in diese Klassifizierung, was letztendlich die Definition von untergruppenspezifischen Behandlungen ermöglichen könnte.

Das vorliegende Dachkonzept für multiple Biomarker-getriebene Teilstudien ist verankert in der Heidelberger INFORM-Registerstudie zu rezidivierenden pädiatrischen Malignomen, wo in Analogie zum NCT Neuro Master Match (N²M²) Whole-Exome-, Low-Coverage-Whole-Genome- und Transkriptom-Sequenzierung zum Einsatz kommt Zielagenten zu identifizieren, einzeln oder in Kombinationen gemäß einem dedizierten Algorithmus. Es teilt auch konzeptionelle Ähnlichkeiten mit internationalen Projekten, die derzeit für Lungen- und Brustkrebs entwickelt werden. Schließlich sind vom "Defeat Glioma"-Konsortium in den USA und einer Gruppe von Exzellenzzentren ebenfalls in den USA Ansätze zur Nutzung molekularer Informationen beim Glioblastom für die Definition einer Therapie bei Progression geplant.

Das N²M²-Konzept übertrifft die vorgenannten Initiativen durch die strikte Fokussierung auf neu diagnostizierte Patienten, die Option zur Kreuzvalidierung molekularer Biomarker in einer bereits analysierten zeitgenössischen Kohorte von Glioblastompatienten, die im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) analysiert wurden, und die Verwendung eines Parallelgruppe mit Standard-of-Care (SOC) behandelt. Eine weitere Einschränkung erfolgt durch den Einschluss von Patienten, bei denen nur eine geringe Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie von der SOC, Temozolomid (TMZ)-Chemotherapie auf der Grundlage der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotormethylierung profitieren, wodurch TMZ durch eine molekular zielgerichtete ersetzt werden kann Wirkstoff in Kombination mit Strahlentherapie (RT) in jeder der experimentellen Unterstudien. Das Ersetzen von TMZ durch einen experimentellen Wirkstoff in der primären Chemo-Radiotherapie wurde in mindestens vier abgeschlossenen Studien durchgeführt, allerdings ohne Vorauswahl einer zielgerichteten Therapie, sondern die eher opportunistische Verwendung eines verfügbaren Medikaments ohne bekannte MGMT-Wechselwirkung. Die Fokussierung auf neu diagnostizierte Patienten birgt nicht nur eine größere Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen auf die Krankheit, sondern ermöglicht es auch, Fragen zur erworbenen Resistenz in dem wahrscheinlicher erhaltenen Tumorgewebe bei einem erneuten Auftreten zu beantworten.

N²M² ist formal in einen ENTDECKUNGS- und einen BEHANDLUNGS-Aspekt unterteilt. DISCOVERY beginnt mit einem (epigenomweiten) Illumina-Methylierungs-Array und einer Panel-Sequenzierung, gefolgt von einer geeigneten und akzeptierten Standardmethode (Sanger-Sequenzierung oder Immunhistochemie) im Rahmen dieser Methoden zur Zielvalidierung, bevor ein Vorschlag für die Zuordnung von Patienten zu einer der Teilstudien erfolgt. Vorschläge für die Zuordnung der Patienten zu einer der Teilstudien basieren auf Ergebnissen anerkannter Standardmethoden. Diese Daten werden aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe innerhalb von 2-3 Wochen nach der Operation generiert. Der Standort Heidelberg hat bereits die Gen-Panel-Sequenzierung der nächsten Generation (zur Zielfindung bei N²M²) und genomweite DNA-Methylierungsanalysen zur Unterstützung der täglichen Routine etabliert. Um die Kriterien für eine sichere Nutzung dieser Daten zur Entscheidungsfindung zu erfüllen, werden die orthogonalen, im Institut für Pathologie durchgeführten Standardmethoden ergänzt.

DISCOVERY umfasst auch die Verwendung von Ganz-Exom-, Ganzgenom- und Transkriptom-Sequenzierung mit geringer Abdeckung, die Methylom-Analyse und Genexpressions-Arrays, um neue, unerwartete Ziele zu finden und einen umfassenderen Überblick über betroffene Signalwege zu erhalten. Entdeckung ist auch die treibende Kraft hinter der Arbeit an resistenten Tumoren. Letzteres kann bei einem erneuten Auftreten zu individuellen Behandlungsentscheidungen führen, da bekannt ist, dass es in dieser Situation keine relevanten aktiven Behandlungen gibt.

BEHANDLUNG wird durch eine Match/No-Match-Entscheidung angetrieben, die in einem Algorithmus wiedergegeben wird, der im Verlauf des Projekts verfeinert wird, sowohl durch in N²M² generierte Daten als auch durch externe Beweise; d.h. es kann einige lineare Beziehungen zwischen einer Änderung geben, z.B. BRAF-V600E-Mutation und eine unterschiedliche Behandlung oder einige andere, aber es wird erwartet, dass diese linearen Beziehungen in einem lernenden System durch Beziehungen ersetzt werden, die vor- und nachgelagerte Zielveränderungen und auch parallele Signalwege berücksichtigen und daher bereits eine gewisse Wahrscheinlichkeit vorhersagen können der Resistenzentwicklung.

Im Einzelnen wird FFPE-Gewebe (und Blut) von Patienten, bei denen ein Glioblastom diagnostiziert wurde, das einen unmethylierten MGMT-Promotor enthält, nach Einverständniserklärung einem (epigenomweiten) Methylierungs-Array und einer Panel-Sequenzierung sowie den geeigneten Methoden zur Validierung eines der studienimmanenten Ziele unterzogen , falls vorhanden, mit Ergebnissen, die innerhalb von maximal 3 Wochen postoperativ vorliegen. Dies ermöglicht eine zeitnahe Entscheidung im Tumorboard Molekulare Neuroonkologie und eine zeitnahe Einleitung (innerhalb von 4 bis 6 Wochen) der postoperativen Behandlung. Weitere Untersuchungen an frischem Tumorgewebe (und Blut) wie Whole-Exom-, Low-Coverage-Whole-Genome- und Transkriptom-Sequenzierung sowie Expressions-Arrays werden durchgeführt, um den wissenschaftlichen Hintergrund zum Tumorgewebe zu erweitern. Diese Daten werden nicht für die Entscheidungsfindung verwendet. Läufe, die bereits im Rahmen des INFORM-Projekts mit Glioblastomproben durchgeführt wurden, und auch Probeläufe (n=43) für das N²M²-Projekt unterstützen die Realisierbarkeit der Zeitpläne und prinzipiellen Entdeckungsmöglichkeiten.

Matching wird als eine molekulare Situation definiert, die eine Behandlung mit RT und einem passenden zielgerichteten Medikament aus einem vordefinierten Lager, getrennt in Teilstudien, sinnvoll macht. Die Patienten werden über die identifizierte Behandlungsoption im Rahmen der "matching" Open-Label-Studie der Phase I/IIa mit parallelen Gruppen informiert. Da für 2 der experimentellen Verbindungen (APG101 und Atezolizumab) derzeit kein spezifischer Biomarker validiert ist, werden die nicht passenden Patienten zu gleichen Teilen entweder APG101, Atezolizumab oder die aktuelle SOC (Radiochemotherapie mit TMZ, TMZ-Gruppe) erhalten. Patienten, die der TMZ-Gruppe zugeordnet sind, dienen als aussagekräftige Kontrollgruppe mit dokumentierten grundlegenden Wirksamkeitsparametern, wenn eine Einwilligung vorliegt.

Das Ziel von N²M² ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens von Patienten mit Glioblastom mit einem unmethylierten MGMT-Promotor, basierend auf molekularer Charakterisierung und Verwendung von zielgerichteten Verbindungen in einem modernen Studiendesign. Die progressionsfreie Überlebensrate nach sechs Monaten (PFS-6) wird verwendet, um Entscheidungen zu treffen.

Parallele und laufende translationale Projekte innerhalb des DKTK werden prognostische Eigenschaften der identifizierten Biomarker untersuchen, um Therapieentscheidungen in dieser Studie voranzutreiben. Die Trial-Rückstellung erfolgt asymmetrisch in die verschiedenen Teiltrials. Es wird erwartet, dass jährlich 75-100 Patienten an etwa 14 Standorten in Deutschland (hauptsächlich Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK und Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA) in diese Studie aufgenommen werden. Wichtig ist, dass die parallele SPECTAbrain-Initiative der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC) synergistisch ist und nicht mit unserem Studienvorschlag konkurriert, da sie sich auf die Behandlung bei Rezidiven konzentriert, wobei nur in Paraffin eingebettete Gewebe, Panels/Arrays und Es wäre wünschenswert, dass die Daten dieser Initiativen gemeinsam betrachtet werden.