NCT Neuro Master Match – N²M² (NOA-20) (N²M²)

Pokroky v chápání glioblastomu na molekulární úrovni spolu s technologickým pokrokem vedly k identifikaci klíčových genetických změn nejen ve vědeckých projektech, ale i v každodenní klinické praxi. Tyto změny stále více zpřesňují dílčí klasifikaci glioblastomu a zavádějí do této klasifikace molekulární markery, což nakonec může umožnit definování specifické léčby pro podskupinu.

Současný zastřešující koncept pro vícenásobné biomarkery řízené dílčí studie zakotvuje v registrační studii INFORM založené na Heidelbergu u recidivujících dětských malignit, kde se analogicky k NCT Neuro Master Match (N²M²) používá celoexomový, nízko pokrytý celý genom a sekvenování transkriptomů. k identifikaci cílených činidel, jednotlivých nebo v kombinacích podle vyhrazeného algoritmu. Sdílí také koncepční podobnosti s mezinárodními projekty, které jsou v současnosti vyvíjeny pro rakovinu plic a prsu. A konečně, přístupy k použití molekulárních informací u glioblastomu pro definici terapie při progresi jsou také plánovány konsorciem "Defeat Glioma" v USA a skupinou center excelence také v USA.

Koncept N²M² vyniká výše uvedenými iniciativami v přísném zaměření na nově diagnostikované pacienty, v možnosti křížové validace molekulárních biomarkerů v již analyzované současné kohortě pacientů s glioblastomem analyzovaným v Německém konsorciu pro translační výzkum rakoviny (DKTK) a v použití paralelní skupina léčená standardní péčí (SOC). Další omezení je způsobeno zahrnutím pacientů pouze s nízkou pravděpodobností, že budou mít prospěch z chemoterapie SOC, temozolomid (TMZ) na bázi metylace promotoru O6-methylguanin-DNA-methyltransferázy (MGMT), což umožňuje nahradit TMZ molekulárně cíleným v kombinaci s radioterapií (RT) v každé z experimentálních dílčích studií. Nahrazení TMZ experimentální látkou v primární chemoradioterapii bylo provedeno nejméně ve čtyřech dokončených studiích, i když bez předběžného výběru cílené léčby, ale oportunističtějšího použití dostupného léku bez známé interakce MGMT. Zaměření na nově diagnostikované pacienty skrývá nejen větší pravděpodobnost dopadu na onemocnění, ale také umožňuje řešit otázky týkající se získané rezistence u pravděpodobněji získané nádorové tkáně při recidivě.

N²M² je formálně rozdělen na OBJEV a LÉČBU. DISCOVERY začíná methylačním polem Illumina (v celém epigenomu) a panelovým sekvenováním následovaným vhodnou a uznávanou standardní metodou (Sangerovo sekvenování nebo imunohistochemie) v rámci těchto metod pro validaci cíle před jakýmkoli návrhem na zařazení pacienta do jedné z dílčích studií. Návrhy na zařazení pacientů do jedné z dílčích studií budou založeny na výsledcích přijatých standardních metod. Tato data budou generována z tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) během 2-3 týdnů po operaci. Místo v Heidelbergu již zavedlo sekvenování genového panelu nové generace (používá se pro objevování cíle v případě N²M²) a analýzy metylace DNA v celém genomu pro usnadnění každodenní rutiny. Pro splnění kritérií pro bezpečné použití těchto dat pro rozhodování ortogonální jsou doplněny standardní metody prováděné v Ústavu patologie.

DISCOVERY také zahrnuje použití celého exomu, sekvenování celého genomu a transkriptomu s nízkým pokrytím, analýzu methylomu a pole genové exprese k nalezení nových, neočekávaných cílů a získání komplexnějšího pohledu na postižené dráhy. Objev je také hnací silou práce na rezistentních nádorech. To může mít za následek individuální rozhodnutí o léčbě v případě recidivy, s vědomím, že v tomto prostředí neexistují žádné relevantní aktivní léčby.

LÉČBA je řízena rozhodnutím o shodě/nevyhovování vytvořeným v algoritmu, který bude v procesu projektu zpřesňován, a to jak na základě dat generovaných v N²M², tak i externích důkazů; tj. mohou existovat určité lineární vztahy mezi změnou, např. mutace BRAF V600E a odlišná léčba nebo některé další, ale očekává se, že tyto lineární vztahy budou v systému učení nahrazeny vztahy, které berou v úvahu upstream a downstream cílové změny a také paralelní signální dráhy, a mohou proto již předpovídat určitou pravděpodobnost rozvoje rezistence.

Podrobně, tkáň FFPE (a krev) od pacientů s diagnostikovaným glioblastomem obsahujícím nemethylovaný promotor MGMT po informovaném souhlasu bude podrobena (celoepigenomickému) metylačnímu poli a panelovému sekvenování, jakož i příslušným metodám k ověření kteréhokoli z imanentních cílů studie. , pokud jsou přítomny, s výsledky dostupnými maximálně do 3 týdnů po operaci. To umožňuje včasné rozhodnutí na molekulární neuroonkologii Tumor Board a včasné zahájení (během 4 až 6 týdnů) pooperační léčby. Budou provedena další vyšetření čerstvé nádorové tkáně (a krve), jako je celý exom, sekvenování celého genomu a transkriptomu s nízkým pokrytím, stejně jako expresní čipy, aby se zlepšilo vědecké pozadí nádorové tkáně. Tato data nebudou použita pro rozhodování. Testy již provedené v rámci projektu INFORM se vzorky glioblastomu a také testy nasucho (n=43) pro projekt N²M² podporují proveditelnost časových os a hlavních možností pro odhalení.

Párování bude definováno jako molekulární situace, díky které má léčba RT a odpovídající cílený lék z předem specifikovaného skladu odděleného v dílčích studiích smysl. Pacienti budou informováni o identifikované možnosti léčby v rámci „odpovídající“ otevřené studie fáze I/IIa s paralelní skupinou. Pokud jde o 2 z experimentálních sloučenin (APG101 a Atezolizumab), v současné době není validován žádný specifický biomarker, neodpovídající pacienti budou rovnoměrně rozděleni k podávání buď APG101, Atezolizumab nebo aktuální SOC (radiochemoterapie s TMZ, skupina TMZ). Pacienti zařazení do skupiny TMZ budou sloužit jako smysluplná kontrolní skupina se základními zdokumentovanými parametry účinnosti, pokud byl získán souhlas.

Cílem N²M² je zlepšení celkového přežití pacientů s glioblastomem s nemethylovaným promotorem MGMT na základě molekulární charakterizace a použití cílených sloučenin v moderním designu studie. K rozhodování se použije míra přežití bez progrese po šesti měsících (PFS-6).

Paralelní a probíhající translační projekty v rámci DKTK budou zkoumat prognostické vlastnosti biomarkerů identifikovaných pro rozhodování o léčbě v této studii. Časové rozlišení zkušebního období bude asymetrické do různých dílčích zkoušek. Očekává se, že do této studie bude ročně zapojeno 75–100 pacientů na přibližně 14 místech v Německu (zejména Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK a Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Důležité je, že paralelní iniciativa SPECTAbrain Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) je synergická a nekonkuruje našemu návrhu studie, protože je zaměřena na léčbu v případě recidivy, pouze s použitím tkání, panelů/souborů zalitých v parafínu a bylo by žádoucí, aby údaje z těchto iniciativ byly posuzovány společně.