NCT Neuro Master Match – N²M² (NOA-20) (N²M²)

Edistys glioblastooman ymmärtämisessä molekyylitasolla yhdessä teknologian kehityksen kanssa on johtanut keskeisten geneettisten muutosten tunnistamiseen, ei vain tieteellisissä projekteissa vaan myös päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Nämä muutokset tarkentavat yhä enemmän glioblastooman alaluokitusta ja molekyylimarkkerien lisäämistä tähän luokitukseen, mikä voi lopulta mahdollistaa alaryhmäkohtaisten hoitojen määrittelyn.

Nykyinen sateenvarjokonsepti useille biomarkkeriohjatuille osatutkimuksille ankkuroi Heidelbergissä sijaitsevaan INFORM-rekisteritutkimukseen uusiutuvien lasten pahanlaatuisten kasvainten osalta, jossa käytetään analogisesti NCT Neuro Master Match (N²M²) -kokoeksomin, matalan kattavuuden koko genomin ja transkription sekvensointia. tunnistaa kohdennetut aineet, yksittäin tai yhdistelminä erillisen algoritmin mukaisesti. Sillä on myös käsitteellisiä yhtäläisyyksiä keuhko- ja rintasyöpään tällä hetkellä kehitettyjen kansainvälisten hankkeiden kanssa. Lopuksi, "Defeat Glioma" -konsortio suunnittelee myös lähestymistapoja glioblastooman molekyylitiedon käyttämiseksi etenevän hoidon määrittelemiseksi.

N²M²-konsepti ylittää edellä mainitut aloitteet, sillä se keskittyy tiukasti vasta diagnosoituihin potilaisiin, mahdollisuuteen ristiinvalidoida molekyylibiomarkkereita jo analysoidussa nykyaikaisessa glioblastoomapotilaiden ryhmässä, joka on analysoitu saksalaisessa translaatiosyöpätutkimuksen konsortiossa (DKTK) ja rinnakkaisryhmä, jota hoidettiin standard-of-cairilla (SOC). Lisärajoitusta tekee ottamalla mukaan vain potilaat, joilla on alhainen todennäköisyys hyötyä SOC-temotsolomidi (TMZ) -kemoterapiasta O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) promoottorimetylaation perusteella, mikä mahdollistaa TMZ:n korvaamisen molekyylisesti kohdistetulla kemoterapialla. lääkettä yhdessä sädehoidon (RT) kanssa kussakin kokeellisessa alatutkimuksessa. TMZ:n korvaaminen kokeellisella aineella primaarisessa kemosädeterapiassa on tehty ainakin neljässä loppuun suoritetussa tutkimuksessa, tosin ilman kohdennettua hoitoa, vaan saatavilla olevan lääkkeen opportunistisempaa käyttöä ilman tunnettua MGMT-vuorovaikutusta. Keskittyminen äskettäin diagnosoituihin potilaisiin lisää todennäköisemmin tautiin kohdistuvaa vaikutusta, mutta mahdollistaa myös sellaisten kysymysten käsittelemisen, jotka koskevat hankittua resistenssiä todennäköisemmin saadussa kasvainkudoksessa uusiutumisen yhteydessä.

N²M² on muodollisesti jaettu LÖYDY- ja HOITO-näkökohtiin. DISCOVERY alkaa (epigenominlaajuisella) Illumina-metylaatioryhmällä ja paneelisekvensoinnilla, jota seuraa asianmukainen ja hyväksytty standardimenetelmä (Sanger-sekvenssi tai immunohistokemia) näiden menetelmien puitteissa kohteen validointia varten ennen kuin ehdotetaan potilaan kohdistamista johonkin osatutkimuksesta. Ehdotukset potilaiden kohdistamiseksi johonkin osatutkimuksesta perustuvat hyväksyttyjen standardimenetelmien tuloksiin. Nämä tiedot tuotetaan formaliinilla kiinnitetystä parafiiniin upotetusta (FFPE) kudoksesta 2–3 viikon kuluessa leikkauksesta. Heidelbergin alueella on jo perustettu seuraavan sukupolven geenipaneelisekvensointi (käytetään kohteen löytämiseen N²M²:n tapauksessa) ja genomin laajuiset DNA-metylaatioanalyysit päivittäisen rutiinin avuksi. Täyttääkseen kriteerit näiden tietojen turvalliselle käytölle päätöksenteossa täydennetään Patologian instituutissa suoritettuja ortogonaalisia standardimenetelmiä.

DISCOVERY sisältää myös kokonaisen eksomin, vähäpeittoisen kokogenomin ja transkriptomin sekvensoinnin, metylomianalyysin ja geeniekspressioryhmien käytön uusien odottamattomien kohteiden löytämiseksi ja kattavamman kuvan saamiseksi vaikutusreiteistä. Löytö on myös liikkeellepaneva voima vastustuskykyisiä kasvaimia koskevan työn takana. Jälkimmäinen voi johtaa yksilöllisiin hoitopäätöksiin uusiutumisen yhteydessä, kun tiedetään, ettei tässä ympäristössä ole relevanttia aktiivista hoitoa.

KÄSITTELY perustuu täsmäämis/ei täsmäämispäätökseen, joka tehdään algoritmissa, jota tarkennetaan projektin aikana sekä N²M²:ssä tuotettujen tietojen että ulkoisten todisteiden perusteella; eli muutoksen välillä voi olla joitain lineaarisia suhteita, esim. BRAF V600E -mutaatio ja erillinen hoito tai joitain muita, mutta on odotettavissa, että nämä lineaariset suhteet korvataan oppimisjärjestelmässä suhteilla, jotka ottavat huomioon ylä- ja alavirran kohteen muutokset ja myös rinnakkaiset signalointireitit ja voivat siksi jo ennustaa tietyn todennäköisyyden. vastustuskyvyn kehittymisestä.

Yksityiskohtaisesti, FFPE-kudokselle (ja verelle) potilailta, joilla on diagnosoitu glioblastooma, jossa on metyloitumaton MGMT-promoottori tietoisen suostumuksen jälkeen, suoritetaan (epigenomeenlaajuinen) metylaatioryhmä ja paneelisekvensointi sekä asianmukaiset menetelmät minkä tahansa kokeen immanentin kohteen validoimiseksi. , jos niitä on, tulokset ovat saatavilla enintään 3 viikon kuluessa leikkauksesta. Tämä mahdollistaa oikea-aikaisen päätöksen tekemisen molekyylineuroonkologian kasvainlautakunnassa ja oikea-aikaisen (4–6 viikon sisällä) postoperatiivisen hoidon aloittamisen. Lisätutkimuksia tuoreesta kasvainkudoksesta (ja verestä), kuten koko eksomista, vähäpeittoisesta koko genomista ja transkriptiosekvenssistä sekä ilmentymisryhmistä, tehdään kasvainkudoksen tieteellisen taustan vahvistamiseksi. Näitä tietoja ei käytetä päätöksentekoon. INFORM-projektissa jo tehdyt ajot glioblastoomanäytteillä ja myös kuivaajot (n=43) N²M²-projektissa tukevat löytöjen aikajanojen ja päävaihtoehtojen toteutettavuutta.

Yhteensopivuus määritellään molekyylitilanteeksi, joka tekee RT:llä hoidosta ja yhteensovitetuista kohdistetusta lääkkeestä, joka on peräisin osatutkimuksissa erotetusta varastosta, mielekästä. Potilaille tiedotetaan tunnistetusta hoitovaihtoehdosta "sopivan" avoimen rinnakkaisryhmän faasin I/IIa tutkimuksessa. Kahdessa koeyhdisteessä (APG101 ja atetsolitsumabi) ei ole tällä hetkellä validoitua spesifistä biomarkkeria, joten yhteensopimattomat potilaat jaetaan yhtäläisesti joko APG101:tä, atetsolitsumabia tai nykyistä SOC:ta (radiokemoterapiaa TMZ:llä, TMZ-ryhmä) varten. TMZ-ryhmään allokoidut potilaat toimivat merkityksellisenä kontrolliryhmänä, jonka tehokkuuden perusparametrit on dokumentoitu, jos suostumus on saatu.

N²M²:n tavoitteena on parantaa glioblastoomapotilaiden kokonaiseloonjäämistä metyloitumattomalla MGMT-promoottorilla perustuen molekyylien karakterisointiin ja kohdeyhdisteiden käyttöön nykyaikaisessa koesuunnitelmassa. Päätösten tekemiseen käytetään kuuden kuukauden etenemisvapaata eloonjäämisprosenttia (PFS-6).

DKTK:n rinnakkaiset ja meneillään olevat translaatioprojektit tutkivat tässä tutkimuksessa terapiapäätöksiä ohjaavien biomarkkerien prognostisia ominaisuuksia. Kokeilukertymä on epäsymmetrinen eri osakokeissa. Tähän tutkimukseen odotetaan 75–100 potilasta vuodessa noin 14 paikassa Saksassa (lähinnä Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK ja Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Tärkeää on, että Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) rinnakkainen SPECTAbrain-aloite on synergistinen eikä kilpaile tutkimusehdotuksemme kanssa, koska se keskittyy hoitoon uusiutumisen yhteydessä käyttämällä vain parafiiniin upotettuja kudoksia, paneeleja/ryhmiä ja olisi toivottavaa, että näistä aloitteista saatuja tietoja tarkastellaan yhdessä.