NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Les progrès dans la compréhension du glioblastome au niveau moléculaire ainsi que les progrès technologiques ont conduit à l'identification d'altérations génétiques clés, non seulement dans les projets scientifiques mais aussi dans la pratique clinique quotidienne. Ces altérations affinent de plus en plus la sous-classification des glioblastomes et l'introduction de marqueurs moléculaires dans cette classification, ce qui, à terme, peut permettre de définir des traitements spécifiques à des sous-ensembles.

Le concept parapluie actuel pour plusieurs sous-essais basés sur des biomarqueurs s'ancre dans l'essai de registre INFORM basé à Heidelberg dans les tumeurs malignes pédiatriques récurrentes, où, par analogie avec NCT Neuro Master Match (N²M²), le séquençage de l'exome entier, du génome entier à faible couverture et du transcriptome est utilisé d'identifier des agents ciblés, seuls ou en combinaisons selon un algorithme dédié. Il partage également des similitudes conceptuelles avec des projets internationaux actuellement développés pour le cancer du poumon et du sein. Enfin, des approches d'utilisation de l'information moléculaire dans le glioblastome pour la définition d'une thérapie à la progression sont également prévues par le consortium "Defeat Glioma" aux États-Unis et un groupe de centres d'excellence également aux États-Unis.

Le concept N²M² excelle les initiatives susmentionnées en se concentrant strictement sur les patients nouvellement diagnostiqués, l'option de validation croisée des biomarqueurs moléculaires dans une cohorte contemporaine déjà analysée de patients atteints de glioblastome analysés dans le Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK) et l'utilisation d'un groupe parallèle traité avec la norme de soins (SOC). Une restriction supplémentaire est apportée par l'inclusion de patients uniquement avec une faible probabilité de bénéficier de la chimiothérapie SOC, le témozolomide (TMZ) sur la base de la méthylation du promoteur O6-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT), permettant de remplacer le TMZ par une chimiothérapie moléculaire ciblée. agent en association avec la radiothérapie (RT) dans chacun des sous-essais expérimentaux. Le remplacement du TMZ par un agent expérimental dans la chimio-radiothérapie primaire a été fait dans au moins quatre essais terminés, mais sans présélection d'une thérapie ciblée mais avec l'utilisation plus opportuniste d'un médicament disponible sans interaction MGMT connue. Se concentrer sur les patients nouvellement diagnostiqués recèle non seulement la plus grande probabilité d'impact sur la maladie, mais permet également de répondre aux questions sur la résistance acquise dans le tissu tumoral le plus susceptible d'être obtenu lors de la récidive.

Le N²M² est formellement divisé en un aspect DÉCOUVERTE et un aspect TRAITEMENT. DISCOVERY commence par un tableau de méthylation Illumina (à l'échelle de l'épigénome) et un séquençage de panel suivi d'une méthode standard appropriée et acceptée (séquençage de Sanger ou immunohistochimie) dans le cadre de ces méthodes pour la validation de la cible avant toute suggestion d'affectation du patient dans l'un des sous-essais. Les suggestions d'affectation des patients à l'un des sous-essais seront basées sur les résultats des méthodes standard acceptées. Ces données seront générées à partir de tissus inclus dans de la paraffine fixée au formol (FFPE) dans les 2 à 3 semaines suivant la chirurgie. Le site de Heidelberg a déjà mis en place le séquençage du panel de gènes de nouvelle génération (utilisé pour la découverte de cibles en cas de N²M²) et les analyses de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome pour faciliter la routine quotidienne. Pour répondre aux critères d'une utilisation sûre de ces données pour la prise de décision, les méthodes standard orthogonales réalisées à l'Institut de pathologie sont complétées.

DISCOVERY comprend également l'utilisation de l'exome entier, du séquençage du génome entier à faible couverture et du transcriptome, de l'analyse du méthylome et des puces d'expression génique pour trouver de nouvelles cibles inattendues et obtenir une vue plus complète des voies affectées. La découverte est aussi le moteur des travaux sur les tumeurs résistantes. Cette dernière peut entraîner des décisions de traitement individuelles lors de la récidive, sachant qu'il n'y a pas de traitements actifs pertinents dans ce contexte.

TRAITEMENT est piloté par une décision match/no match rendue dans un algorithme qui fera l'objet d'affinement au cours du projet, à la fois par des données générées en N²M², mais aussi par des preuves externes ; c'est-à-dire qu'il peut y avoir des relations linéaires entre une altération, par ex. mutation BRAF V600E et un traitement distinct ou quelques autres, mais on s'attend à ce que ces relations linéaires soient remplacées dans un système d'apprentissage par des relations prenant en compte les altérations cibles en amont et en aval ainsi que les voies de signalisation parallèles et peuvent donc déjà prédire une certaine vraisemblance du développement de la résistance.

En détail, le tissu FFPE (et le sang) de patients diagnostiqués avec un glioblastome hébergeant un promoteur MGMT non méthylé après consentement éclairé seront soumis à un réseau de méthylation (à l'échelle de l'épigénome) et à un séquençage de panel ainsi qu'aux méthodes appropriées pour valider l'une des cibles immanentes de l'essai , s'ils sont présents, avec des résultats disponibles dans un délai maximum de 3 semaines postopératoires. Cela permet une décision opportune au Conseil des tumeurs de neuro-oncologie moléculaire et une initiation opportune (dans les 4 à 6 semaines) du traitement postopératoire. D'autres examens sur le tissu tumoral frais (et le sang) tels que l'exome entier, le séquençage du génome entier à faible couverture et du transcriptome ainsi que les puces d'expression seront effectués pour améliorer les connaissances scientifiques sur le tissu tumoral. Ces données ne seront pas utilisées pour la prise de décision. Les analyses déjà effectuées dans le cadre du projet INFORM avec des échantillons de glioblastome ainsi que des simulations (n ​​= 43) pour le projet N²M² soutiennent la faisabilité des délais et des principales options de découverte.

L'appariement sera défini comme une situation moléculaire, ce qui rend significatif le traitement par RT et un médicament ciblé correspondant provenant d'un entrepôt préspécifié séparé en sous-essais. Les patients seront informés de l'option de traitement identifiée dans le cadre de l'essai ouvert de phase I/IIa en groupes parallèles « correspondant ». Comme pour 2 des composés expérimentaux (APG101 et Atezolizumab) aucun biomarqueur spécifique n'est validé pour le moment, les patients non appariés seront également répartis pour recevoir soit APG101, Atezolizumab ou le SOC actuel (radichimiothérapie avec TMZ, groupe TMZ). Les patients affectés au groupe TMZ serviront de groupe témoin significatif avec des paramètres d'efficacité de base documentés, si le consentement a été obtenu.

L'objectif de N²M² est l'amélioration de la survie globale des patients atteints de glioblastome avec un promoteur MGMT non méthylé basé sur la caractérisation moléculaire et l'utilisation de composés ciblés dans une conception d'essai moderne. Le taux de survie sans progression à six mois (PFS-6) sera utilisé pour prendre des décisions.

Des projets translationnels parallèles et en cours au sein du DKTK examineront les propriétés pronostiques des biomarqueurs identifiés pour guider les décisions thérapeutiques dans cet essai. Le cumul des essais sera asymétrique dans les différents sous-essais. On s'attend à ce que 75 à 100 patients participent à cet essai chaque année dans environ 14 sites en Allemagne (principalement Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK et Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Il est important de noter que l'initiative parallèle SPECTAbrain de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) est synergique et non compétitive par rapport à notre proposition d'étude puisqu'elle se concentre sur le traitement en cas de récidive, en utilisant uniquement des tissus inclus en paraffine, des panels/arrays et il serait souhaitable que les données de ces initiatives soient examinées de manière conjointe.