NCT 神经大师赛 - N²M² (NOA-20) (N²M²)
新诊断的胶质母细胞瘤无 MGMT 启动子甲基化患者的分子匹配靶向治疗加放疗的 I/IIa 期试验伞方案：NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20)
研究概览
详细说明
随着技术进步，在分子水平上对胶质母细胞瘤的理解取得进展，导致关键基因改变的鉴定，不仅在科学项目中而且在日常临床实践中。 这些改变越来越细化胶质母细胞瘤的亚分类和在该分类中引入分子标记，这最终可能允许定义子集特异性治疗。
目前针对多个生物标志物驱动的子试验的总括概念锚定在基于海德堡的 INFORM 注册试验中，用于复发性儿科恶性肿瘤，与 NCT Neuro Master Match (N²M²) 类比，使用全外显子组、低覆盖率全基因组和转录组测序根据专用算法识别目标代理，单个或组合。 它还与目前为肺癌和乳腺癌开发的国际项目在概念上有相似之处。 最后，美国的“战胜胶质瘤”联盟和美国的一组卓越中心也计划使用胶质母细胞瘤的分子信息来定义进展中的治疗方法。
N²M² 概念优于上述举措，严格关注新诊断的患者，在德国转化癌症研究联盟（DKTK）分析的已经分析的当代胶质母细胞瘤患者队列中交叉验证分子生物标志物的选项以及使用接受标准护理 (SOC) 治疗的平行组。 进一步的限制是纳入仅不太可能受益于 SOC 的患者，即基于 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT) 启动子甲基化的替莫唑胺 (TMZ) 化疗，允许用分子靶向药物替代 TMZ在每个实验子试验中，药物与放疗 (RT) 相结合。 在至少四项已完成的试验中，已经完成了在主要化学放疗中用实验药物替代 TMZ，尽管没有预先选择靶向治疗，但更机会主义地使用了一种没有已知 MGMT 相互作用的可用药物。 关注新诊断的患者不仅对疾病产生更大的影响，而且还可以解决复发时更可能获得的肿瘤组织的获得性耐药性问题。
N²M² 正式分为发现和治疗方面。 DISCOVERY 从（表观基因组范围）Illumina 甲基化阵列和面板测序开始，然后是这些方法范围内的适当且公认的标准方法（Sanger 测序或免疫组织化学），用于在任何建议将患者分配到其中一个子试验之前进行目标验证。 将患者分配到其中一项子试验的建议将基于公认的标准方法的结果。 这些数据将在手术后 2-3 周内从福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织中生成。 海德堡站点已经建立了下一代基因面板测序（用于 N²M² 的目标发现）和全基因组 DNA 甲基化分析，以帮助日常工作。 为了满足安全使用这些数据进行决策的标准，补充了在病理学研究所执行的正交标准方法。
DISCOVERY 还包括使用全外显子组、低覆盖度全基因组和转录组测序、甲基化组分析和基因表达阵列来寻找新的、意想不到的目标并更全面地了解受影响的通路。 发现也是耐药肿瘤研究背后的推动力。 后者可能导致复发时的个体治疗决定，因为知道在这种情况下没有相关的积极治疗。
TREATMENT 由算法中呈现的匹配/不匹配决定驱动，该算法将在项目过程中进行改进，包括 N²M² 中生成的数据，以及外部证据；即，变更之间可能存在一些线性关系，例如 BRAF V600E 突变和独特的治疗或其他一些，但预计这些线性关系将在学习系统中被考虑上游和下游目标改变以及平行信号通路的关系所取代，因此可能已经预测了某种可能性阻力的发展。
详细而言，在知情同意后，来自被诊断为携带未甲基化 MGMT 启动子的胶质母细胞瘤患者的 FFPE 组织（和血液）将接受（表观基因组范围）甲基化阵列和面板测序以及验证任何试验内在目标的适当方法，如果存在，最多可在术后 3 周内获得结果。 这使得分子神经肿瘤学肿瘤委员会能够及时做出决定并及时启动（4 至 6 周内）术后治疗。 将进一步对新鲜肿瘤组织（和血液）进行全外显子组、低覆盖度全基因组和转录组测序以及表达阵列等检测，以增强肿瘤组织的科学背景。 这些数据不会用于决策制定，已经在 INFORM 项目中使用胶质母细胞瘤样本进行的运行以及 N²M² 项目的试运行 (n=43) 支持时间表的可行性和发现的主要选择。
匹配将被定义为一种分子情况，这使得使用 RT 和来自子试验中分离的预先指定仓库的匹配靶向药物进行治疗有意义。 患者将被告知在“匹配的”开放标签、平行组 I/IIa 期试验中确定的治疗方案。 至于 2 种实验化合物（APG101 和 Atezolizumab），目前没有特定的生物标志物得到验证，不匹配的患者将被平均分配接受 APG101、Atezolizumab 或当前的 SOC（TMZ 放化疗，TMZ 组）。 如果获得同意，分配到 TMZ 组的患者将作为有意义的对照组，并记录基本疗效参数。
N²M² 的目标是基于分子特征和在现代试验设计中使用靶向化合物，提高具有未甲基化 MGMT 启动子的胶质母细胞瘤患者的总体生存率。 六个月的无进展生存率 (PFS-6) 将用于做出决定。
DKTK 内并行和正在进行的转化项目将检查确定的生物标志物的预后特性，以推动该试验中的治疗决策。 在不同的子试验中，试验应计将是不对称的。 预计每年将有 75-100 名患者在德国的大约 14 个地点（主要是 Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung、DKTK 和 Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft、NOA）参与这项试验。 重要的是，欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 的平行 SPECTAbrain 计划与我们的研究计划具有协同作用，并且没有竞争性，因为它侧重于复发时的治疗，仅使用石蜡包埋的组织、面板/阵列，并且最好以联合的方式查看这些举措的数据。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Berlin、德国
- Charité Berlin, Neurosurgery
-
Bochum、德国
- Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH, Neurology Clinic
-
Bonn、德国
- University Hospital Bonn, Neurology Clinic
-
Cologne、德国
- University Hospital Cologne, Neurosurgery
-
Dresden、德国
- University Hospital Dresden, Neurosurgery
-
Essen、德国
- University Hospital Essen, Neurology Clinic
-
Frankfurt am Main、德国
- University Hospital Frankfurt, Neurooncology
-
Heidelberg、德国
- University Hospital Heidelberg, Neurology Clinic
-
Homburg、德国
- University Hospital Saarland, Neurosurgery
-
Mainz、德国
- University Hospital Mainz, Neurosurgery
-
Mannheim、德国
- University Hospital Mannheim, Neurology Clinic
-
Regensburg、德国
- University Hospital Regensburg, Neurology Clinic
-
Tübingen、德国
- University Hospital Tuebingen, Neurooncology
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
主要纳入标准：
- 经组织学证实，新诊断的胶质母细胞瘤（星形细胞瘤世界卫生组织 (WHO) IV 级）具有未甲基化的 MGMT 启动子，通过一种公认的方法（qPCR、焦磷酸测序、甲基化阵列）确定，并且没有异柠檬酸脱氢酶基因突变
- 开放活检或切除
- 开颅或颅内活检部位必须充分愈合
- 知情同意
- 根据目前的国家和国际指南，标准 MRI ≤ 72 (+ 12 h) 术后
- 新鲜冷冻组织、福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织和血液的可用性
- 根据当地护理标准，符合 2 Gy 分次 60 Gy RT 条件的患者
- 年龄：≥18岁
- 卡诺夫斯基表现状态（KPS）≥70%
- 预期寿命 > 6 个月
- 所有具有生殖潜能的女性患者必须在治疗开始前 6 天内进行阴性妊娠试验（血清或尿液）。 所有女性患者必须手术绝育或必须同意在治疗期间和研究治疗结束后 6 个月采取充分的避孕措施，或者女性必须绝经至少 2 年。 可接受的避孕方法包括屏障避孕和医学上可接受的女性患者避孕方法（例如避孕药）。 含杀精子剂的宫内节育器，激素避孕药至少 2 个月）。 女性患者必须同意在治疗期间和治疗结束后 6 个月内不捐献哺乳
- 男性患者愿意在研究开始时和研究过程中以及研究结束后 3 个月内使用避孕药具（含杀精子果冻或乳膏的避孕套），已接受输精管切除术，或正在实行完全禁欲。 不允许在同一时间间隔内捐献精子。
主要排除标准：
- 血液学、肝或肾功能异常（≥ 2 级 CTCAE v5.0）实验室值。
- HIV 感染或活动性乙型或丙型肝炎感染，或需要口服或静脉注射抗生素或可能导致严重疾病并对处理患者血液或组织的实验室人员构成严重危险的活动性感染（例如， 狂犬病）。
- 神经胶质瘤的既往治疗（手术和类固醇除外）包括但不限于卡莫司汀片和免疫疗法。
- 同时参与另一项研究药物或治疗方案的介入性临床试验。
- 用于分子诊断的肿瘤材料不足
- 孕妇及哺乳期妇女
- 对研究药物制剂的任何添加剂过敏史
- 除本研究中给予/允许的抗癌疗法外，同时给予抗癌疗法
- 任何可能干扰或治疗可能干扰研究的进行或口服药物的吸收的任何具有临床意义的伴随疾病或病症，或者在主要研究者看来会对研究者造成不可接受的风险本研究中的患者
- 任何可能妨碍遵守研究方案要求和/或后续程序的心理、家庭、社会或地理条件；应在进入试验前与患者讨论这些情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：子试验 A：APG101
|
每周静脉注射
|
|
实验性的：子试验 B：艾乐替尼
|
每天两次（口服）
其他名称：
|
|
实验性的：子试验 C：Idasanutlin
|
在 28 天周期中的 5 天口服
|
|
实验性的：子试验 D：Atezolizumab
|
i.v.每 3 周一次
|
|
实验性的：子试验 E：Vismodegib
|
每日口服
其他名称：
|
|
实验性的：子试验 F：Palbociclib
|
在 28 天周期中的 21 天口服
其他名称：
|
|
实验性的：子试验 G：替西罗莫司
|
每周静脉注射
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
PFS-6 率
大体时间：6个月
|
定义为进入研究后 6 个月无进展的患者比例。
PFS 将从研究开始计算，直到临床或影像学进展或死亡，以先到者为准。进展将根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准或神经肿瘤学免疫治疗反应评估 (iRANO) 标准进行评估。
|
6个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
治疗紧急不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：6个月
|
毒性作用将根据 CTCAE v5.0 分级。
|
6个月
|
|
总生存期（OS）
大体时间：6个月
|
定义为从首次给予研究药物产品 (IMP) 到因任何原因死亡的时间。
|
6个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Wolfgang Wick, Prof. Dr.、University Hospital Heidelberg
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCT-2014-0235/N2M2
- 2015-002752-27 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.