NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Os avanços na compreensão do glioblastoma em nível molecular, juntamente com o progresso tecnológico, levaram à identificação de alterações genéticas importantes, não apenas em projetos científicos, mas também na prática clínica diária. Estas alterações refinam cada vez mais a subclassificação do glioblastoma e a introdução de marcadores moleculares nesta classificação, o que em última análise pode permitir definir subconjuntos de tratamentos específicos.

O atual conceito guarda-chuva para múltiplos subensaios guiados por biomarcadores ancora no estudo de registro INFORM baseado em Heidelberg em malignidades pediátricas recorrentes, onde, em analogia ao NCT Neuro Master Match (N²M²), sequenciamento completo de exoma, genoma completo e transcriptoma de baixa cobertura é usado para identificar agentes visados, individuais ou em combinações de acordo com um algoritmo dedicado. Também compartilha semelhanças conceituais com projetos internacionais atualmente desenvolvidos para câncer de pulmão e mama. Finalmente, abordagens para usar informações moleculares em glioblastoma para a definição de uma terapia em progressão também são planejadas pelo Consórcio "Defeat Glioma" nos EUA e um grupo de centros de excelência também nos EUA.

O conceito N²M² supera as iniciativas acima mencionadas no foco estrito em pacientes recém-diagnosticados, na opção de validação cruzada de biomarcadores moleculares em uma coorte contemporânea já analisada de pacientes com glioblastoma analisados ​​no German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK) e no uso de um grupo paralelo tratado com padrão de atendimento (SOC). Restrição adicional é feita pela inclusão de pacientes apenas com baixa probabilidade de se beneficiar da quimioterapia SOC, temozolomida (TMZ) com base na metilação do promotor O6-metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT), permitindo substituir TMZ por um alvo molecular agente em combinação com radioterapia (RT) em cada um dos subensaios experimentais. A substituição da TMZ por um agente experimental na quimio-radioterapia primária foi realizada em pelo menos quatro ensaios concluídos, embora sem pré-seleção de uma terapia direcionada, mas com o uso mais oportunista de uma droga disponível sem interação conhecida com MGMT. Concentrar-se em pacientes recém-diagnosticados não apenas abriga a maior probabilidade de impacto na doença, mas também permite abordar questões sobre resistência adquirida no tecido tumoral obtido com maior probabilidade na recorrência.

N²M² é formalmente dividido em um aspecto de DESCOBERTA e um de TRATAMENTO. O DISCOVERY começa com uma matriz de metilação Illumina (em todo o epigenoma) e um sequenciamento de painel seguido por um método padrão apropriado e aceito (Sequenciamento de Sanger ou Imuno-histoquímica) dentro do escopo desses métodos para validação do alvo antes de qualquer sugestão para alocação do paciente em um dos subensaios. Sugestões para alocação de pacientes em um dos subensaios serão baseadas em resultados de métodos padrão aceitos. Esses dados serão gerados a partir de tecido embebido em parafina fixado em formalina (FFPE) dentro de 2 a 3 semanas após a cirurgia. O site de Heidelberg já estabeleceu o sequenciamento de painel de genes de próxima geração (usado para descoberta de alvos no caso de N²M²) e análises de metilação de DNA em todo o genoma para auxiliar na rotina diária. Para atender aos critérios de uso seguro desses dados para a tomada de decisões, os métodos ortogonais padrão realizados no Instituto de Patologia são complementados.

O DISCOVERY também inclui o uso de exoma completo, genoma completo de baixa cobertura e sequenciamento de transcriptoma, análise de metiloma e matrizes de expressão gênica para encontrar alvos novos e inesperados e obter uma visão mais abrangente dos caminhos afetados. A descoberta também é a força motriz por trás do trabalho com tumores resistentes. O último pode resultar em decisões individuais de tratamento na recorrência, sabendo que não há tratamentos ativos relevantes nesse cenário.

O TRATAMENTO é conduzido por uma decisão match/no match processada em um algoritmo que será objeto de refinamento no processo do projeto, tanto por dados gerados em N²M², quanto por evidências externas; ou seja, pode haver algumas relações lineares entre uma alteração, por ex. mutação BRAF V600E e um tratamento distinto ou alguns outros, mas espera-se que essas relações lineares sejam substituídas em um sistema de aprendizado por relações que levem em consideração alterações de alvo a montante e a jusante e também vias de sinalização paralelas e possam, portanto, prever uma certa probabilidade de desenvolvimento de resistência.

Em detalhes, o tecido FFPE (e sangue) de pacientes diagnosticados com um glioblastoma abrigando um promotor MGMT não metilado após o consentimento informado será submetido a uma matriz de metilação (em todo o epigenoma) e sequenciamento de painel, bem como aos métodos apropriados para validar qualquer um dos alvos imanentes do estudo , se presentes, com resultados disponíveis em no máximo 3 semanas de pós-operatório. Isso permite uma decisão oportuna no Conselho de Tumores de Neurooncologia molecular e um início oportuno (dentro de 4 a 6 semanas) do tratamento pós-operatório. Exames adicionais em tecido tumoral fresco (e sangue), como exoma total, genoma completo de baixa cobertura e sequenciamento de transcriptoma, bem como matrizes de expressão, serão feitos para aprimorar o conhecimento científico sobre o tecido tumoral. Esses dados não serão usados ​​para tomada de decisões. As execuções já realizadas no projeto INFORM com amostras de glioblastoma e também as execuções secas (n=43) para o projeto N²M² suportam a viabilidade dos cronogramas e as principais opções para descoberta.

A correspondência será definida como uma situação molecular, que torna significativo o tratamento com RT e um medicamento direcionado compatível de um armazém pré-especificado separado em subensaios. Os pacientes serão informados sobre a opção de tratamento identificada no estudo aberto de fase I/IIa de grupos paralelos "correspondentes". Como para 2 dos compostos experimentais (APG101 e Atezolizumab) nenhum biomarcador específico é validado no momento, os pacientes não compatíveis serão igualmente alocados para receber APG101, Atezolizumab ou o atual SOC (radioquimioterapia com TMZ, grupo TMZ). Os pacientes alocados para o grupo TMZ servirão como um grupo de controle significativo com parâmetros básicos de eficácia documentados, se o consentimento for obtido.

O objetivo do N²M² é a melhoria da sobrevida global de pacientes com glioblastoma com um promotor MGMT não metilado com base na caracterização molecular e no uso de compostos direcionados em um projeto de teste moderno. A taxa de sobrevida livre de progressão em seis meses (PFS-6) será usada para tomar decisões.

Projetos translacionais paralelos e em andamento no DKTK examinarão as propriedades prognósticas dos biomarcadores identificados para orientar as decisões terapêuticas neste estudo. A acumulação de testes será assimétrica nos diferentes subtestes. Espera-se que 75-100 pacientes sejam incluídos neste estudo por ano em cerca de 14 locais na Alemanha (principalmente Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK e Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). É importante ressaltar que a iniciativa paralela SPECTAbrain da Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) é sinérgica e não competitiva para a nossa proposta de estudo, pois é focada no tratamento da recorrência, usando tecidos embebidos em parafina, painéis/arrays apenas e seria desejável que os dados dessas iniciativas fossem vistos de forma conjunta.