NCT Neuro Master Match - N²M² (NOA-20) (N²M²)

Los avances en el conocimiento del glioblastoma a nivel molecular junto con el progreso tecnológico han llevado a la identificación de alteraciones genéticas clave, no solo en proyectos científicos sino también en la práctica clínica diaria. Estas alteraciones refinan cada vez más la subclasificación de glioblastoma y la introducción de marcadores moleculares en esta clasificación, lo que en última instancia puede permitir definir tratamientos específicos de subconjunto.

El concepto general actual para subensayos basados ​​en múltiples biomarcadores se basa en el ensayo de registro INFORM con sede en Heidelberg sobre neoplasias malignas pediátricas recurrentes, donde, en analogía con NCT Neuro Master Match (N²M²), se utiliza la secuenciación del transcriptoma y el genoma completo de baja cobertura y el exoma completo para identificar agentes objetivo, solos o en combinaciones de acuerdo con un algoritmo dedicado. También comparte similitudes conceptuales con proyectos internacionales desarrollados actualmente para el cáncer de pulmón y de mama. Finalmente, el Consorcio "Defeat Glioma" en los EE. UU. y un grupo de centros de excelencia también en los EE. UU. también planean enfoques para usar la información molecular en el glioblastoma para la definición de una terapia en progresión.

El concepto N²M² supera las iniciativas antes mencionadas en el enfoque estricto en pacientes recién diagnosticados, la opción de validar biomarcadores moleculares en una cohorte contemporánea ya analizada de pacientes con glioblastoma analizados en el Consorcio Alemán para la Investigación Traslacional del Cáncer (DKTK) y el uso de un grupo paralelo tratado con el estándar de atención (SOC). La inclusión de pacientes con una probabilidad baja de beneficiarse del SOC, la quimioterapia con temozolomida (TMZ) sobre la base de la metilación del promotor O6-metilguanina-DNA-metiltransferasa (MGMT) hace una restricción adicional, lo que permite reemplazar TMZ con una quimioterapia dirigida molecularmente. agente en combinación con radioterapia (RT) en cada uno de los subensayos experimentales. El reemplazo de TMZ por un agente experimental en la quimiorradioterapia primaria se ha realizado en al menos cuatro ensayos completos, aunque sin preselección de una terapia dirigida pero con el uso más oportunista de un fármaco disponible sin interacción conocida con MGMT. Centrarse en pacientes recién diagnosticados no solo alberga la mayor probabilidad de impacto en la enfermedad, sino que también permite abordar preguntas sobre la resistencia adquirida en el tejido tumoral obtenido con mayor probabilidad en la recurrencia.

N²M² se divide formalmente en un aspecto de DESCUBRIMIENTO y TRATAMIENTO. DISCOVERY comienza con una matriz de metilación de Illumina (en todo el epigenoma) y una secuenciación de panel seguida de un método estándar apropiado y aceptado (secuenciación de Sanger o inmunohistoquímica) dentro del alcance de estos métodos para la validación del objetivo antes de cualquier sugerencia para la asignación de pacientes a uno de los subensayos. Las sugerencias para la asignación de pacientes a uno de los subensayos se basarán en los resultados de los métodos estándar aceptados. Estos datos se generarán a partir de tejido embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) dentro de las 2-3 semanas posteriores a la cirugía. El sitio de Heidelberg ya ha establecido la secuenciación del panel de genes de próxima generación (utilizado para el descubrimiento de objetivos en el caso de N²M²) y los análisis de metilación del ADN en todo el genoma para ayudar en la rutina diaria. Para cumplir con los criterios de un uso seguro de estos datos para la toma de decisiones, se complementan los métodos estándar ortogonales realizados en el Instituto de Patología.

DISCOVERY también incluye el uso del exoma completo, el genoma completo de baja cobertura y la secuenciación del transcriptoma, el análisis del metiloma y las matrices de expresión génica para encontrar objetivos nuevos e inesperados y obtener una visión más completa de las vías afectadas. Discovery es también la fuerza impulsora detrás del trabajo sobre tumores resistentes. Esto último puede resultar en decisiones de tratamiento individuales en caso de recurrencia, sabiendo que no hay tratamientos activos relevantes en este entorno.

TRATAMIENTO está impulsado por una decisión de coincidencia/no coincidencia presentada en un algoritmo que estará sujeto a refinamiento en el proceso del proyecto, tanto por los datos generados en N²M² como por evidencia externa; es decir, puede haber algunas relaciones lineales entre una alteración, p. mutación BRAF V600E y un tratamiento distinto o algunos otros, pero se espera que estas relaciones lineales sean reemplazadas en un sistema de aprendizaje por relaciones que toman en cuenta las alteraciones del objetivo aguas arriba y aguas abajo y también vías de señalización paralelas y, por lo tanto, ya pueden predecir una cierta probabilidad de desarrollo de resistencia.

En detalle, el tejido FFPE (y la sangre) de pacientes diagnosticados con un glioblastoma que alberga un promotor MGMT no metilado después del consentimiento informado se someterá a una matriz de metilación (en todo el epigenoma) y secuenciación del panel, así como a los métodos apropiados para validar cualquiera de los objetivos inmanentes del ensayo. , si están presentes, con resultados disponibles en un máximo de 3 semanas después de la operación. Esto permite una decisión oportuna en la Junta de Tumores de Neurooncología molecular y un inicio oportuno (dentro de 4 a 6 semanas) del tratamiento postoperatorio. Se realizarán más exámenes en tejido tumoral fresco (y sangre), como el exoma completo, el genoma completo de baja cobertura y la secuenciación del transcriptoma, así como matrices de expresión para mejorar la base científica del tejido tumoral. Estos datos no se utilizarán para la toma de decisiones. Las ejecuciones ya realizadas dentro del proyecto INFORM con muestras de glioblastoma y también las ejecuciones de prueba (n=43) para el proyecto N²M² respaldan la viabilidad de los plazos y las principales opciones para el descubrimiento.

El emparejamiento se definirá como una situación molecular, que hace que el tratamiento con RT y un fármaco dirigido coincidente de un almacén preespecificado separado en subensayos sea significativo. Se informará a los pacientes sobre la opción de tratamiento identificada dentro del ensayo de Fase I/IIa de grupo paralelo, abierto y "emparejado". En cuanto a 2 de los compuestos experimentales (APG101 y Atezolizumab) ningún biomarcador específico está validado en este momento, los pacientes que no coincidan serán igualmente asignados para recibir APG101, Atezolizumab o el SOC actual (radioquimioterapia con TMZ, grupo TMZ). Los pacientes asignados al grupo TMZ servirán como un grupo de control significativo con parámetros básicos de eficacia documentados, si se ha obtenido el consentimiento.

El objetivo de N²M² es mejorar la supervivencia general de los pacientes con glioblastoma con un promotor MGMT no metilado en función de la caracterización molecular y el uso de compuestos específicos en un diseño de ensayo moderno. La tasa de supervivencia libre de progresión a los seis meses (PFS-6) se utilizará para tomar decisiones.

Los proyectos traslacionales paralelos y en curso dentro del DKTK examinarán las propiedades pronósticas de los biomarcadores identificados para impulsar las decisiones de terapia en este ensayo. La acumulación de ensayos será asimétrica en los diferentes subensayos. Se espera que entre 75 y 100 pacientes participen en este ensayo por año en aproximadamente 14 sitios en Alemania (principalmente Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, DKTK y Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Es importante destacar que la iniciativa paralela SPECTAbrain de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) es sinérgica y no competitiva con nuestra propuesta de estudio, ya que se centra en el tratamiento de la recurrencia, utilizando tejidos incluidos en parafina, paneles/matrices solamente y sería deseable que los datos de estas iniciativas se analicen de manera conjunta.