NCT Neuro Master Match — N²M² (NOA-20) (N²M²)

Успехи в понимании глиобластомы на молекулярном уровне наряду с технологическим прогрессом привели к выявлению ключевых генетических изменений не только в научных проектах, но и в повседневной клинической практике. Эти изменения все больше уточняют подклассификацию глиобластомы и вводят молекулярные маркеры в эту классификацию, что в конечном итоге может позволить определить специфические методы лечения.

Существующая зонтичная концепция множественных субисследований, основанных на биомаркерах, основана на регистрационном исследовании INFORM в Гейдельберге при рецидивирующих злокачественных новообразованиях у детей, где по аналогии с NCT Neuro Master Match (N²M²) используется секвенирование всего экзома, всего генома и транскриптома с низким охватом для идентификации целевых агентов, отдельных или в комбинациях, в соответствии со специальным алгоритмом. Он также имеет концептуальное сходство с международными проектами, разрабатываемыми в настоящее время для лечения рака легких и молочной железы. Наконец, подходы к использованию молекулярной информации о глиобластоме для определения терапии при прогрессировании также планируются Консорциумом «Победить глиому» в США и группой центров передового опыта также в США.

Концепция N²M² превосходит вышеупомянутые инициативы в строгом фокусе на недавно диагностированных пациентах, возможности перекрестной проверки молекулярных биомаркеров в уже проанализированной современной когорте пациентов с глиобластомой, проанализированных в Немецком консорциуме трансляционных исследований рака (DKTK), и использовании параллельная группа, получавшая стандартную медицинскую помощь (SOC). Дальнейшее ограничение сделано включением пациентов только с низкой вероятностью пользы от SOC, химиотерапии темозоломидом (TMZ) на основе метилирования промотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), позволяющей заменить TMZ на молекулярно направленный агент в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) в каждом из экспериментальных испытаний. Замена TMZ экспериментальным агентом в первичной химио-лучевой терапии была проведена по крайней мере в четырех завершенных исследованиях, хотя и без предварительного выбора таргетной терапии, но с более благоприятным использованием доступного препарата без известного взаимодействия с MGMT. Сосредоточение внимания на вновь диагностированных пациентах не только скрывает большую вероятность воздействия на заболевание, но и позволяет решать вопросы о приобретенной резистентности в более вероятно полученной опухолевой ткани при рецидиве.

N²M² формально делится на аспекты ОТКРЫТИЯ и ЛЕЧЕНИЯ. DISCOVERY начинается с (эпигеномного) массива метилирования Illumina и панельного секвенирования, за которым следует соответствующий и принятый стандартный метод (секвенирование по Сэнгеру или иммуногистохимия) в рамках этих методов для проверки цели до любого предложения о распределении пациентов в одно из подисследований. Предложения по распределению пациентов в одно из подисследований будут основаны на результатах принятых стандартных методов. Эти данные будут получены из ткани, залитой в парафин, фиксированной формалином (FFPE), в течение 2-3 недель после операции. Центр в Гейдельберге уже установил секвенирование панели генов следующего поколения (используется для обнаружения мишеней в случае N²M²) и анализ метилирования ДНК всего генома для облегчения повседневной жизни. Для соответствия критериям безопасного использования этих данных для принятия решений дополняются ортогональные, стандартные методы, выполняемые в Институте патологии.

DISCOVERY также включает использование секвенирования всего экзома, всего генома с низким охватом и секвенирования транскриптома, анализа метилома и массивов экспрессии генов для поиска новых неожиданных целей и получения более полного представления о затронутых путях. Открытие также является движущей силой работы над резистентными опухолями. Последнее может привести к принятию индивидуальных решений о лечении при рецидиве, зная, что в этой ситуации нет соответствующих активных методов лечения.

TREATMENT управляется решением о совпадении/несоответствии, вынесенным в алгоритме, который будет уточняться в процессе проекта, как с помощью данных, сгенерированных в N²M², так и из внешних данных; то есть могут быть некоторые линейные отношения между изменением, например. Мутация BRAF V600E и отдельное лечение или некоторые другие, но ожидается, что эти линейные отношения будут заменены в системе обучения отношениями, которые принимают во внимание изменения мишеней выше и ниже по течению, а также параллельные сигнальные пути и, следовательно, уже могут предсказывать определенную вероятность развития резистентности.

В частности, ткань FFPE (и кровь) от пациентов с диагностированной глиобластомой, содержащей неметилированный промотор MGMT, после получения информированного согласия будет подвергнута массиву (эпигеномного) метилирования и панельному секвенированию, а также соответствующим методам для проверки любой из имманентных мишеней исследования. , если они присутствуют, с результатами, доступными в течение максимум 3 недель после операции. Это позволяет своевременно принять решение на Совете по молекулярной нейроонкологии опухолей и своевременно начать (в течение 4–6 недель) послеоперационное лечение. Будут проведены дальнейшие исследования свежей опухолевой ткани (и крови), такие как полный экзом, секвенирование всего генома и транскриптома с низким охватом, а также массивы экспрессии, чтобы расширить научный фон опухолевой ткани. Эти данные не будут использоваться для принятия решений. Прогоны, уже проведенные в рамках проекта INFORM с образцами глиобластомы, а также пробные прогоны (n = 43) для проекта N²M² подтверждают осуществимость сроков и основных вариантов обнаружения.

Совпадение будет определяться как молекулярная ситуация, которая делает значимым лечение с помощью лучевой терапии и соответствующего целевого препарата из заранее определенного склада, разделенного на подисследования. Пациенты будут проинформированы о выбранном варианте лечения в рамках «соответствующего» открытого исследования фазы I/IIa в параллельных группах. Что касается 2 экспериментальных соединений (APG101 и атезолизумаб), в настоящее время не подтвержден ни один конкретный биомаркер, несоответствующие пациенты будут в равной степени распределены для получения либо APG101, атезолизумаба, либо текущего SOC (радиохимиотерапия с TMZ, группа TMZ). Пациенты, отнесенные к группе TMZ, будут служить значимой контрольной группой с документально подтвержденными основными параметрами эффективности, если было получено согласие.

Целью N²M² является улучшение общей выживаемости пациентов с глиобластомой с неметилированным промотором MGMT на основе молекулярной характеристики и использования целевых соединений в современном дизайне исследования. Для принятия решений будет использоваться показатель выживаемости без прогрессирования заболевания через шесть месяцев (ВБП-6).

Параллельные и текущие трансляционные проекты в рамках DKTK будут изучать прогностические свойства биомаркеров, определенных для принятия решений о терапии в этом исследовании. Начисление проб будет асимметричным для разных подпроб. Ожидается, что ежегодно в этом исследовании будет принимать участие 75–100 пациентов примерно в 14 центрах в Германии (в основном, в Немецком консорциуме переводческих исследований Krebsforschung, DKTK и Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft, NOA). Важно отметить, что параллельная инициатива SPECTAbrain Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) является синергетической и не конкурирующей с нашим исследовательским предложением, поскольку она сосредоточена на лечении рецидива с использованием тканей, залитых в парафин, только панелей/матриц и желательно, чтобы данные этих инициатив рассматривались совместно.