低血糖症におけるGLP1Rイメージング

肥満手術後の高インスリン血症性低血糖。 過体重と肥満は世界的に増加している健康問題であり、オランダでは人口の約 15% が肥満です。 肥満は、心血管疾患や 2 型糖尿病 (T2D) などの罹患リスクの増加と関連しています。 減量は肥満患者にとって最も重要な介入であり、肥満に関連する罹患率を減らし、平均余命を延ばします。 ダイエット、ライフスタイル、投薬などの非侵襲的な減量介入は、中程度の効果しかなく、持続時間は短くなります。 減量手術、すなわち肥満手術は、持続的な減量につながる唯一の介入であり、従来の治療よりも優れています。 最も実施され、好まれる肥満外科手術は、食物制限と吸収不良の処置である Roux-en-Y 胃バイパス (RYGB) です。 減量に加えて、T2D 患者の代謝改善は、RYGB 後の追加の結果です。

RYGB の頻繁な晩期合併症はダンピング症候群であり、まれな晩期合併症は高インスリン血症性低血糖 (HH) です。 報告されているダンピング症候群の発生率は、患者の 20 ～ 70% です。 ダンピングは、食物が小腸に急速に入る状態であり、早期ダンピングと後期ダンピングに分けることができます。 早期ダンピングは、急速な胃内容排出によるもので、食物摂取後数分以内に腸および血管運動の症状が現れます。 レイトダンピングは食後 1 ～ 3 時間後に発生し、症状の一部は低血糖によって引き起こされます。

RYGB 後の HH の発生率は 0.2 ～ 1% と報告されており、胃バイパス手術後にのみ観察されます。 HH では、血漿グルコース濃度が 50 mg/dL (2.8 mmol/L) 未満の値に達し、アドレナリン作動性および神経グルコペニア症状が発生し、しばしば食事後に発生します。 食事またはブドウ糖チャレンジの後、初期の大きなブドウ糖のピークに続いてインスリンのピークが HH 患者で観察されます。 さらに、HH のない RYGB コントロールと比較して、食後の GLP1 レベルの増加が観察されました。 RYGB 後の無症候性患者でも、患者の 30 ～ 50% で低血糖が見られます。

HH の根底にあるメカニズムは完全には理解されておらず、次のようないくつかの潜在的な原因が提案されています。小腸への急速な食物侵入後の不適切なインスリン分泌、3) 不適切な逆調節グルカゴン応答、および 4) RYGB 後のインクレチン分泌の増加 (GLP1 および GIP)。

食後のインスリン分泌の刺激に加えて、GLP1 は、アポトーシスを阻害して複製を増加させることにより、ベータ細胞肥大またはベータ細胞数の増加を誘発する可能性があります。 Nesidioblastosis (ベータ細胞肥大、膵島過形成、および増加した β 細胞量) は、場合によっては RYGB 後の HH と関連していますが、これらの患者では Nesidioblastosis は見られず、個々の膵島での GLP1 受容体の過剰発現は見られませんでした。

RYGB 後の HH に対する提案された治療オプションには、低炭水化物食による食事療法、炭水化物の消化を阻害する薬物療法（アカルボース）、またはベータ細胞によるインスリン分泌を阻害する薬物療法（例： ジアクソジド、オクトレオチド、パシレオチド）、または胃バイパスの再建または膵臓の部分切除による外科的治療。 これらの治療法の有効性は患者によって異なります。さまざまな治療法の有効性は、HH の根本的な原因に依存すると考えられます。

考えられるさまざまな根本的なメカニズムとさまざまな種類の治療は、HH のさまざまな原因を示唆しています。 これらの原因の洞察を深め、将来的に各患者に最適な治療法を決定できるようにするために、この研究では最初に根本的な原因を調べます. ベータ細胞量を評価した以前の研究では、生体内での評価が不可能だったため、膵臓標本の病理学的評価のみが行われました。 対照群は、他の疾患または死後に（部分）膵臓切除術を受けた患者から決定されました。 ただし、理想的には、対照群は、HH を発症していない RYGB も患っている患者で構成されます。

最近では、SPECT および PET イメージングによって生体内でベータ細胞の質量を評価することが可能になりました。 この研究では、この画像化技術が RYGB 後に持続する HH に苦しむ患者のベータ細胞量の増加を検出できるかどうかを調べます。 この目的のために、RYGB 後の HH のある患者とない患者のベータ細胞量を比較します。 さらに、ベータ細胞機能と食後のインクレチン応答は、これらの被験者で決定されます。

このパイロット研究の結果は、将来、肥満患者の HH を持続させるための診断および治療オプションの改善につながる可能性があります。

PET による GLP-1 受容体イメージングによる生体内ベータ細胞のイメージング、放射性標識後、人体で非侵襲的に検出できます。 GLP-1 は、ベータ細胞に特異的に結合するインクレチン ホルモンであり、食後のインスリン分泌を担っています。 ベータ細胞に対するその特異性が示されており、ベータ細胞の質量とこのトレーサーで得られたシグナルとの線形相関が確立されています。

GLP-1R イメージングは​​、インスリン産生膵臓神経内分泌腫瘍 (IPPNET) のイメージングに適していることが示されています。 さらに、GLP-1Rイメージングによる移植ベータ細胞の可視化の実現可能性は、筋肉に移植された自家膵島のイメージングによって示されています。