抗 PD-1 軸療法抵抗性の進行非小細胞肺癌患者におけるイピリムマブとニボルマブ。

包含基準

A. 署名済みのインフォームド コンセント B. プロトコルを遵守する能力 C. 年齢 18 歳以上 D. 組織学的または細胞学的に記録された、局所進行または転移性 (すなわち、ステージ IIIB は根治的化学放射線療法の対象外、ステージ IV、または再発) NSCLC (米国合同委員会/AJCC病期分類システム) E. RECIST v1.1で定義されているように、0～2のECOGパフォーマンスステータス F. 測定可能な疾患。 以前に照射された病変は、照射後に明らかに進行している場合、標的病変としてカウントできます。

G. 化学療法を受けていない患者および治療を受けた患者が対象となり、以前の治療回数に制限はありません。 -ALK再編成、またはFDA承認のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に敏感であることが知られているEGFR変異を有することが知られているNSCLC患者は、疾患の進行（治療中または治療後）またはFDA承認のEGFR TKIに対する不耐性を経験した後にのみ適格です。 ALK TKI、それぞれ。

1. 二次EGFR T790M腫瘍を有するTKI治療を受けたEGFR変異NSCLCの患者は、以前にオシメルチニブを受けていなければなりません
2. クリゾチニブ治療を受けた ALK 再編成 NSCLC の患者は、次世代の ALK 阻害剤 (例: セリチニブ、アレクチニブまたはブリガチニブ) H. 治験薬の初回投与の少なくとも 2 週間前に緩和放射線療法が完了している必要があります。

I. 抗 PD-1 Axis 療法 (抗 PD-1 または抗 PD-L1、例えば ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ）は、すべての患者が受けた最新の全身抗腫瘍治療であり、進行性疾患が記録されている必要があります。 -抗PD-1軸療法の最後の投与は、治験薬の最初の投与の少なくとも3週間前でなければなりません。

a.一次コホート（一次抵抗性）に登録される患者は、抗 PD-1 軸単剤療法に対する最良の臨床反応として、24 週間未満の進行性疾患または安定疾患を有していなければなりません b. 探索的コホート (獲得耐性) に登録される患者は、抗 PD-1 軸単剤療法に対する最良の臨床反応として、少なくとも 24 週間安定した疾患、部分奏効、または完全奏効を有し、その後の疾患 J の進行を伴う必要があります。 . -切開、切除、コアまたは鉗子（経気管支）生検に適した少なくとも1つの腫瘍。 患者は、試験治療を開始する前、および治療開始から 9 ～ 10 週間後に腫瘍生検を受ける意思がある必要があります。

a. 最初の生検が切除である場合、切除された腫瘍は標的病変として数えることができず、切開、切除、コアまたは鉗子生検に適した別の病変がなければなりません。 このシナリオでは、切除する病変が標的病変でない場合にのみ、2 回目の生検を切除することができます。 b. 細胞診の腫瘍標本 (例えば、穿刺生検、または胸膜/心膜または腹水のドレナージから) は受け入れられません。 軟部組織成分を含まない骨病変の生検も受け入れられません (つまり、 脱灰腫瘍サンプルは受け入れられません)。

K. 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊方法（つまり、失敗率が低いもの）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する[< 1%/年] 一貫して正しく使用されている場合)、および試験治療の最後の投与後 6 か月間使用を継続すること。 非常に効果的な避妊法は、失敗率が 0.1% 未満のものです。 経口避妊薬だけでは、その率は達成されません。

1. -妊娠の可能性のある女性は、治験薬の投与開始から72時間以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければなりません
2. 最近出産した女性は、母乳育児をしていてはなりません

L.最初の研究治療の前の14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能：

-好中球≥1500細胞/μL（サイクル1、1日目の2週間前に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）

• -血小板≧75,000 /μL（このレベルを達成するための輸血は、最初の治験薬投与から2週間以内に許可されていません）
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3 x 機関の正常上限（ULN）以下の例外： 文書化された肝転移のある患者：ASTおよび/またはALT≤5 x ULN
• -血清ビリルビン≤1.5 x ULN（血清ビリルビンレベルが≤3 x ULNである既知のギルバート病の患者が登録される場合があります）
• -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分

除外基準

A.過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群があります。 白斑または小児喘息/アトピーが解消された被験者は、この規則の例外となります。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする被験者は、研究から除外されません。 -ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症、または全身療法を必要としない乾癬（過去3年以内）の被験者は、研究から除外されません。 B.症候性であるか、疑いのある薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患 C.被験者は、以前の抗 PD-1 軸療法に関連した生命を脅かす毒性の病歴があってはなりません。 -抗PD-1軸療法の毒性の病歴があり、標準的な対策（副腎クリーゼ後のホルモン補充など）で再発する可能性が低い被験者は適格です。

D. 抗 CTLA-4 治療用抗体による前治療

E. 症候性または未治療の CNS 転移。 無症候性 CNS 転移の治療歴がある患者は、以下の基準をすべて満たしている場合に適格です。

1. 中枢神経系に向けた治療の完了と試験治療の開始との間に中間的な進行の証拠はありません。
2. 中枢神経系疾患の治療としてデキサメタゾンを継続的に必要としない;安定した用量の抗けいれん薬が許可されています。
3. -サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に定位放射線手術を完了、またはサイクル1、1日目の少なくとも2週間前に全脳放射線療法を完了 F.軟髄膜癌腫症の病歴 G.CNS以外の緩和放射線療法の初回投与から2週間以内研究薬。

H. 全身免疫抑制薬による治療 (1 日 2 mg を超える用量のデキサメタゾン (または他のコルチコステロイドと同等の用量)、シクロホスファミド、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子 [抗 TNF ] 剤) 試験治療を開始する前の 2 週間以内 (吸入または局所適用ステロイド、および急性および慢性の標準用量 NSAIDs は許可されています。 代替ステロイドも許可されています）。

I.被験者は、感染症の予防のために生ウイルスを含むワクチンを接種されてはなりません 治験薬の最初の投与前の12週間。

a. 不活化季節性インフルエンザ ワクチン (Fluzone® など) の使用は、研究では制限なく許可されます。

J.承認された全身抗がん療法、研究治療の開始前3週間以内;次の例外が許可されます。

• NSCLC の治療に承認された TKI は、サイクル 1、1 日目の 7 日以上前に中止されました。 ベースライン スキャンは、以前の TKI の中止後に取得する必要があります。

K.登録前28日以内の他の治験薬による治療または治療目的の別の臨床試験への参加;次の例外が許可されています。

• 承認されていない/実験的なTKIは、サイクル1、1日目のLの14日前に中止されました。HIV、HBV、またはHCVによる既知の感染。 以前に肝炎にさらされたが、活動性または慢性感染の証拠がない患者は、適格である可能性があります。
• -C型肝炎抗体が陽性で、ポリメラーゼ連鎖反応による定量的C型肝炎が陰性の被験者は適格です。

M.研究治療の初回投与前72時間以内に全身抗生物質治療を必要とする活動性の全身性感染症 N.症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、またはコンプライアンスを制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件を伴う O. 治験薬の開始から 4 週間以内の大手術または外傷 P. 妊娠中または授乳中の女性。 Q. -治験責任医師の意見では、治験薬の投与を患者に有害にする、または有害事象の解釈を曖昧にする根本的な病状。