Ipilimumab a nivolumab u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic odolným vůči terapii anti-PD-1.

Kritéria pro zařazení

A. Podepsaný informovaný souhlas B. Schopnost dodržovat protokol C. Věk ≥18 let D. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý nebo metastatický (tj. stadium IIIB, které není způsobilé pro definitivní chemoradioterapii, stadium IV nebo recidivující) NSCLC (podle the American Joint Committee / AJCC staging system) E. Stav výkonnosti ECOG 0 až 2 F. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za cílové léze, pokud po ozáření jasně progredují.

G. Pacienti dosud neléčení a léčení chemoterapií budou způsobilí, bez omezení počtu předchozích terapií. Pacienti s NSCLC, o kterých je známo, že mají přeuspořádání ALK nebo mutaci EGFR, o které je známo, že jsou citliví na inhibitory tyrozinkinázy (TKI) schválené FDA, jsou způsobilí pouze po progresi onemocnění (během nebo po léčbě) nebo intoleranci na EGFR TKI schválené FDA nebo ALK TKI, resp.

1. Pacienti s mutovaným NSCLC EGFR léčeným TKI, kteří mají sekundární nádor EGFR T790M, museli dříve dostávat osimertinib
2. Pacienti s ALK přeskupeným NSCLC léčeným krizotinibem museli dostávat inhibitor ALK nové generace (např. ceritinib, alectinib nebo brigatinib) H. Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku.

I. Terapie osy anti-PD-1 (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, např. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) musí být nejnovější systémovou protinádorovou léčbou přijatou u všech pacientů s dokumentovaným progresivním onemocněním. Poslední podání anti-PD-1 osové terapie musí být alespoň 3 týdny před první dávkou studovaného léku.

A. Pacienti, kteří mají být zařazeni do primární kohorty (primární rezistence), musí mít progresivní onemocnění nebo stabilní onemocnění méně než 24 týdnů jako nejlepší klinickou odpověď na monoterapii anti-PD-1 osy. Pacienti, kteří mají být zařazeni do explorativní kohorty (získaná rezistence), musí mít stabilní onemocnění po dobu alespoň 24 týdnů, částečnou odpověď nebo úplnou odpověď jako nejlepší klinickou odpověď na monoterapii anti-PD-1 osy s následnou progresí onemocnění J . Alespoň jeden nádor přístupný incizní, excizní, core nebo klešťové (transbronchiální) biopsii. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před zahájením zkušební léčby a 9 až 10 týdnů po zahájení léčby.

A. Pokud bude počáteční biopsie excizní, vyříznutý nádor nelze považovat za cílovou lézi a musí existovat další léze vhodná pro incizní, excizní, core nebo klešťovou biopsii. V tomto scénáři může být druhá biopsie excizní pouze v případě, že léze, která má být vyříznuta, není cílovou lézí. b. Cytologické vzorky nádorů (např. z biopsií jemnou jehlou nebo z drenáže pleurální/perikardiální tekutiny nebo tekutiny z ascitu) nejsou přijatelné. Biopsie kostních lézí, které nemají složku měkkých tkání, nejsou rovněž přijatelné (tj. vzorky odvápněných nádorů nejsou přijatelné).

K. Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s použitím vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně] při důsledném a správném používání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební terapie. Vysoce účinná antikoncepce je antikoncepce s mírou selhání < 0,1 %. Antikoncepční pilulky samy o sobě takové míry nedosahují.

1. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 72 hodin od začátku podávání studovaného léku
2. Ženy, které nedávno porodily, již nesmí kojit

L. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

- Neutrofily ≥1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)

• Krevní destičky ≥75 000/μl (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů od prvního podání studovaného léku)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s následujícími výjimkami: Pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

Kritéria vyloučení

A. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 3 let) nebudou ze studie vyloučeny. B. Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem C. Subjekty nesmí mít v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí terapií osy anti-PD-1. Subjekty s anamnézou toxicit terapie osy anti-PD-1, u kterých je nepravděpodobné, že by se opakovaly pomocí standardních protiopatření (např. hormonální substituce po adrenální krizi), jsou způsobilí.

D. Předchozí léčba anti-CTLA-4 terapeutickými protilátkami

E. Symptomatické nebo neléčené metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a zahájením zkušební léčby.
2. Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce.
3. Dokončená stereotaktická radiochirurgie alespoň 1 týden před cyklem 1, 1. den nebo ozařování celého mozku alespoň 2 týdny před 1. cyklem, 1. den F. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze G. Předchozí paliativní radioterapie mimo CNS do 2 týdnů po první dávce studijní lék.

H. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, dexamethasonu v dávkách > 2 mg denně (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů), cyklofosfamidem, takrolimem, sirolimem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a protinádorovým nekrotickým faktorem [anti-TNF ] látky) během 2 týdnů před zahájením zkušební léčby (inhalační nebo lokálně aplikované steroidy a akutní a chronické standardní dávky NSAID jsou povoleny). Náhradní steroidy jsou také povoleny).

I. Subjekty nesmějí dostat vakcíny obsahující živý virus pro prevenci infekčních onemocnění během 12 týdnů před první dávkou studovaného léku.

A. Použití inaktivovaných vakcín proti sezónní chřipce (např. Fluzone®) bude ve studii povoleno bez omezení.

J. Jakákoli schválená systémová protinádorová terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; je povolena následující výjimka:

• TKI schválené pro léčbu NSCLC byly ukončeny > 7 dní před cyklem 1, dnem 1. Základní sken musí být získán po ukončení předchozích TKI.

K. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem během 28 dnů před zařazením; jsou povoleny následující výjimky:

• Neschválené/experimentální TKI přerušeny 14 dní před cyklem 1, dnem 1 L. Známá infekce HIV, HBV nebo HCV. Pacienti s předchozí expozicí hepatitidě, ale bez známek aktivní nebo chronické infekce, mohou být způsobilí.
• Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí polymerázové řetězové reakce jsou způsobilé.

M. Aktivní systémová infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky během 72 hodin před první dávkou studijní léčby N. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly compliance s požadavky studie O. Velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění do 4 týdnů od zahájení studie P. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Q. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího učiní podávání studovaného léku pro pacienta nebezpečným nebo by zatemnil výklad nežádoucích účinků.