Ipilimumab og Nivolumab hos pasienter med anti-PD-1-akse terapiresistent avansert ikke-småcellet lungekreft.

Inklusjonskriterier

A. Signert informert samtykke B. Evne til å overholde protokollen C. Alder ≥18 år D. Histologisk eller cytologisk dokumentert, lokalt avansert eller metastatisk (dvs. stadium IIIB som ikke er kvalifisert for definitiv kjemoradioterapi, stadium IV eller tilbakevendende) NSCLC (pr. American Joint Committee/AJCC staging system) E. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2 F. Målbar sykdom, som definert av RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan regnes som mållesjoner hvis de har tydelig fremgang etter stråling.

G. Kjemoterapi-naive og behandlede pasienter vil være kvalifisert, uten begrensning på antall tidligere terapier. Pasienter med NSCLC kjent for å ha en ALK-omorganisering, eller EGFR-mutasjon kjent for å være følsomme for FDA-godkjente tyrosinkinasehemmere (TKI), er kun kvalifisert etter å ha opplevd sykdomsprogresjon (under eller etter behandling) eller intoleranse mot en FDA-godkjent EGFR TKI eller ALK TKI, henholdsvis.

1. Pasienter med TKI-behandlet EGFR-mutant NSCLC som inneholder den sekundære EGFR T790M-svulsten må ha mottatt osimertinib tidligere
2. Pasienter med crizotinib-behandlet ALK-omorganisert NSCLC må ha fått en neste generasjons ALK-hemmer (f. ceritinib, alectinib eller brigatinib) H. Tidligere palliativ strålebehandling må være fullført minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet.

I. Anti-PD-1-akseterapi (anti-PD-1 eller anti-PD-L1, f.eks. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) må være den siste systemiske antitumorbehandlingen som mottas hos alle pasienter, med dokumentert progressiv sykdom. Siste administrering av anti-PD-1-aksebehandling må ha vært minst 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

en. Pasienter som skal meldes inn i den primære kohorten (primær resistens) må ha hatt progressiv sykdom eller stabil sykdom i mindre enn 24 uker som den beste kliniske responsen på anti-PD-1-akse monoterapi. Pasienter som skal meldes inn i den eksplorative kohorten (ervervet resistens) må ha hatt stabil sykdom i minst 24 uker, delvis respons eller fullstendig respons som den beste kliniske responsen på anti-PD-1-akse monoterapi, med påfølgende progresjon av sykdom J . Minst én svulst som er mottakelig for snitt-, eksisjons-, kjerne- eller pinsettbiopsi (transbronkial). Pasienter må være villige til å gjennomgå tumorbiopsier før oppstart av prøvebehandling, og 9 til 10 uker etter oppstart av behandling.

en. Hvis den første biopsien vil være eksisjonell, kan den utskårne svulsten ikke telles som en mållesjon, og det må være en annen lesjon som kan brukes til snitt-, eksisjons-, kjerne- eller tangbiopsi. I dette scenariet kan den andre biopsien bare være eksisjonell hvis lesjonen som skal fjernes ikke er en mållesjon. b. Cytologisk tumorprøver (f.eks. fra finnålsbiopsier, eller drenering av pleura-/perikard- eller ascitesvæske) er ikke akseptable. Biopsier av beinlesjoner som ikke har en bløtvevskomponent er heller ikke akseptable (dvs. avkalkede svulstprøver er ikke akseptable).

K. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en eller flere svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i lav sviktfrekvens [< 1 % per år] når den brukes konsekvent og riktig) og for å fortsette bruken i 6 måneder etter siste dose med prøvebehandling. Svært effektiv prevensjon er en med en feilrate på <0,1 %. P-piller på egen hånd oppnår ikke den hastigheten.

1. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 72 timer etter starten av studiemedisinen.
2. Kvinner som nylig har født skal ikke lenger amme

L. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen:

- Nøytrofiler ≥1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 1, dag 1)

• Blodplater ≥75 000/μL (transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter den første studiemedikamentadministrasjonen)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: Pasienter med dokumenterte levermetastaser: AST og/eller ALT≤5 x ULN
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤3 x ULN kan bli registrert)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min.

Eksklusjonskriterier

A. Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som trenger periodisk bruk av inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon, eller psoriasis som ikke har behov for systemisk terapi (i løpet av de siste 3 årene) vil ikke bli ekskludert fra studien. B. Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt medikamentrelatert lungetoksisitet. C. Personer må ikke ha en historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere anti-PD-1-aksebehandling. Personer med tidligere anti-PD-1-akseterapitoksisiteter som sannsynligvis ikke vil gjenta seg med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter binyrekrise) er kvalifisert.

D. Tidligere behandling med anti-CTLA-4 terapeutiske antistoffer

E. Symptomatiske eller ubehandlede CNS-metastaser. Pasienter med en historie med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og starten av prøvebehandling.
2. Ingen pågående behov for deksametason som terapi for CNS-sykdom; antikonvulsiva i en stabil dose er tillatt.
3. Fullført stereotaktisk strålekirurgi minst 1 uke før syklus 1, dag 1 eller helhjernestråling minst 2 uker før syklus 1, dag 1 F. Anamnese med leptomeningeal karsinomatose G. Tidligere palliativ strålebehandling utenfor CNS innen 2 uker etter første dose av studere stoffet.

H. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, deksametason i doser > 2 mg daglig (eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider), cyklofosfamid, takrolimus, sirolimus, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumor-nekrose ]-midler) innen 2 uker før oppstart av prøvebehandling (inhalerte eller topisk påførte steroider og akutte og kroniske standarddoser av NSAID er tillatt. Erstatningssteroider er også tillatt).

I. Forsøkspersonene må ikke ha mottatt vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 12 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

en. Bruk av inaktiverte sesonginfluensavaksiner (f.eks. Fluzone®) vil være tillatt ved studier uten restriksjoner.

J. Enhver godkjent systemisk anti-kreftbehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; følgende unntak er tillatt:

• TKI-er godkjent for behandling av NSCLC ble avbrutt > 7 dager før syklus 1, dag 1. Baseline-skanningen må innhentes etter seponering av tidligere TKI-er.

K. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før påmelding; følgende unntak er tillatt:

• Ikke-godkjente/eksperimentelle TKI-er avbrutt 14 dager før syklus 1, dag 1 L. Kjent infeksjon med HIV, HBV eller HCV. Pasienter med tidligere eksponering for hepatitt, men ingen tegn på aktiv eller kronisk infeksjon, kan være kvalifisert.
• Personer med positivt hepatitt C-antistoff og negativ kvantitativ hepatitt C ved polymerasekjedereaksjon er kvalifisert.

M. Aktiv systemisk infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling innen 72 timer før første dose av studiebehandlingen N. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse med studiekrav O. Større operasjon eller traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedisin P. Kvinner som er gravide eller ammer. Q. Enhver underliggende medisinsk tilstand som etter hovedetterforskerens mening vil gjøre administrasjonen av studiemedikamentet farlig for pasienten eller vil skjule tolkningen av uønskede hendelser.