Ipilimumab e nivolumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato resistente alla terapia anti-PD-1.

Criterio di inclusione

A. Consenso informato firmato B. Capacità di rispettare il protocollo C. Età ≥18 anni D. NSCLC localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente (ovvero stadio IIIB non idoneo per chemioradioterapia definitiva, stadio IV o ricorrente) (per il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee/AJCC) E. Performance status ECOG da 0 a 2 F. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere contate come lesioni bersaglio se chiaramente progrediscono dopo la radiazione.

G. I pazienti naive alla chemioterapia e quelli trattati saranno idonei, senza limite al numero di terapie precedenti. I pazienti con NSCLC noto per ospitare un riarrangiamento ALK o una mutazione EGFR nota per essere sensibile agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) approvati dalla FDA, sono eleggibili solo dopo aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza a un TKI EGFR approvato dalla FDA o ALK TKI, rispettivamente.

1. I pazienti con NSCLC mutante di EGFR trattato con TKI che ospita il tumore secondario EGFR T790M devono aver ricevuto in precedenza osimertinib
2. I pazienti con NSCLC riarrangiato con ALK trattati con crizotinib devono aver ricevuto un inibitore di ALK di nuova generazione (ad es. ceritinib, alectinib o brigatinib) H. La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

I. Terapia dell'asse anti-PD-1 (anti-PD-1 o anti-PD-L1, ad es. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) deve essere il trattamento antitumorale sistemico più recente ricevuto in tutti i pazienti, con malattia progressiva documentata. L'ultima somministrazione della terapia dell'asse anti-PD-1 deve essere avvenuta almeno 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

UN. I pazienti da arruolare nella coorte primaria (resistenza primaria) devono aver avuto malattia progressiva o malattia stabile da meno di 24 settimane come migliore risposta clinica alla monoterapia anti-PD-1-asse b. I pazienti da arruolare nella coorte esplorativa (resistenza acquisita) devono aver avuto malattia stabile per almeno 24 settimane, risposta parziale o risposta completa come migliore risposta clinica alla monoterapia anti-PD-1-asse, con successiva progressione della malattia J . Almeno un tumore suscettibile di biopsia incisionale, escissionale, core o forcipe (transbronchiale). I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali prima di iniziare la terapia di prova e da 9 a 10 settimane dopo l'inizio della terapia.

UN. Se la biopsia iniziale sarà escissionale, il tumore asportato non può essere considerato una lesione target e deve esserci un'altra lesione suscettibile di biopsia incisionale, escissionale, del nucleo o con forcipe. In questo scenario, la seconda biopsia può essere escissionale solo se la lesione da asportare non è una lesione target. B. I campioni tumorali citologici (ad es. da biopsie con ago sottile o drenaggio di liquido pleurico/pericardico o ascite) non sono accettabili. Anche le biopsie di lesioni ossee che non hanno una componente di tessuto molle non sono accettabili (ad es. campioni tumorali decalcificati non sono accettabili).

K. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [< 1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia di prova. La contraccezione altamente efficace è quella con un tasso di fallimento <0,1%. Le pillole anticoncezionali da sole non raggiungono quel tasso.

1. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 72 ore dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio
2. Le donne che hanno partorito da poco non devono più allattare

L. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:

- Neutrofili ≥1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)

• Piastrine ≥75.000/μL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio)
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT≤5 x ULN
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 x ULN)
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min

Criteri di esclusione

A. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono un uso intermittente di steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono terapia sistemica (negli ultimi 3 anni) non saranno esclusi dallo studio. B. Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco C. I soggetti non devono avere una storia di tossicità potenzialmente letale correlata a una precedente terapia dell'asse anti-PD-1 a. Sono ammissibili i soggetti con anamnesi di tossicità da terapia dell'asse anti-PD-1 che è improbabile che si ripresentino con contromisure standard (ad esempio, sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).

D. Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-CTLA-4

E. Metastasi del SNC sintomatiche o non trattate. I pazienti con una storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

1. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio della terapia di prova.
2. Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale; sono consentiti anticonvulsivanti a dose stabile.
3. Radiochirurgia stereotassica completata almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 o radioterapia dell'intero cervello almeno 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 F. Storia di carcinomatosi leptomeningea G. Precedente radioterapia palliativa al di fuori del SNC entro 2 settimane dalla prima dose di farmaco in studio.

H. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, desametasone a dosi > 2 mg al giorno (o dose equivalente di altri corticosteroidi), ciclofosfamide, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomide e fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF ]) entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia di prova (sono consentiti steroidi per via inalatoria o per applicazione topica e FANS a dose standard acuta e cronica. Sono consentiti anche steroidi sostitutivi).

I. I soggetti non devono aver ricevuto vaccini contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive nelle 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.

UN. L'uso di vaccini influenzali stagionali inattivati ​​(ad es. Fluzone®) sarà consentito nello studio senza restrizioni.

J. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica approvata, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; è ammessa la seguente eccezione:

• TKI approvati per il trattamento del NSCLC interrotti > 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1. La scansione di riferimento deve essere ottenuta dopo l'interruzione dei precedenti TKI.

K. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con intento terapeutico entro 28 giorni prima dell'arruolamento; sono ammesse le seguenti eccezioni:

• TKI non approvati/sperimentali interrotti 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 L. Infezione nota da HIV, HBV o HCV. I pazienti con precedente esposizione all'epatite, ma nessuna evidenza di infezione attiva o cronica, possono essere ammissibili.
• Sono idonei i soggetti con anticorpo anti-epatite C positivo ed epatite C quantitativa negativa mediante reazione a catena della polimerasi.

M. Infezione sistemica attiva che richiede un trattamento antibiotico sistemico entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio N. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con requisiti di studio O. Chirurgia maggiore o lesione traumatica entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio P. Donne in gravidanza o in allattamento. Q. Qualsiasi condizione medica sottostante che, a giudizio del Ricercatore Principale, renderà la somministrazione del farmaco in studio pericolosa per il paziente o oscurerebbe l'interpretazione degli eventi avversi.