Ipilimumab y nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado resistente a la terapia del eje anti-PD-1.

Criterios de inclusión

A. Consentimiento informado firmado B. Capacidad para cumplir con el protocolo C. Edad ≥18 años D. NSCLC documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado o metastásico (es decir, estadio IIIB no elegible para quimiorradioterapia definitiva, estadio IV o recurrente) (por el sistema de estadificación American Joint Committee/AJCC) E. Estado funcional ECOG de 0 a 2 F. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas pueden contarse como lesiones diana si progresan claramente después de la radiación.

G. Serán elegibles los pacientes que no hayan recibido quimioterapia y los tratados, sin límite en la cantidad de terapias previas. Los pacientes con NSCLC que se sabe que albergan un reordenamiento de ALK, o una mutación de EGFR que se sabe que es sensible a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) aprobados por la FDA, solo son elegibles después de experimentar progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia a un TKI de EGFR aprobado por la FDA o ALK TKI, respectivamente.

1. Los pacientes con NSCLC mutante de EGFR tratado con TKI que albergan el tumor secundario EGFR T790M deben haber recibido osimertinib antes
2. Los pacientes con NSCLC con reordenamiento de ALK tratados con crizotinib deben haber recibido un inhibidor de ALK de próxima generación (p. ceritinib, alectinib o brigatinib) H. La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

I. Terapia del Eje Anti-PD-1 (anti-PD-1 o anti-PD-L1, p. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) debe ser el tratamiento antitumoral sistémico más reciente recibido en todos los pacientes, con enfermedad progresiva documentada. La última administración de la terapia del eje anti-PD-1 debe haber sido al menos 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

a. Los pacientes que se inscribirán en la cohorte primaria (resistencia primaria) deben haber tenido enfermedad progresiva o enfermedad estable durante menos de 24 semanas como la mejor respuesta clínica a la monoterapia con el eje anti-PD-1. b. Los pacientes que se inscribirán en la cohorte exploratoria (resistencia adquirida) deben haber tenido una enfermedad estable durante al menos 24 semanas, respuesta parcial o respuesta completa como la mejor respuesta clínica a la monoterapia con el eje anti-PD-1, con progresión posterior de la enfermedad J . Al menos un tumor susceptible de biopsia por incisión, escisión, núcleo o fórceps (transbronquial). Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias del tumor antes de comenzar la terapia de prueba y 9 a 10 semanas después del inicio de la terapia.

a. Si la biopsia inicial será por escisión, el tumor extirpado no se puede contar como una lesión diana y debe haber otra lesión susceptible de biopsia por incisión, por escisión, con núcleo o con fórceps. En este escenario, la segunda biopsia solo puede ser escisional si la lesión a extirpar no es una lesión diana. b. No se aceptan muestras de tumores de citología (p. ej., de biopsias con aguja fina o drenaje de líquido pleural/pericárdico o de ascitis). Las biopsias de lesiones óseas que no tienen un componente de tejido blando tampoco son aceptables (es decir, muestras de tumores descalcificados no son aceptables).

K. Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) (es decir, una que resulte en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera constante y correcta) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de la terapia de prueba. La anticoncepción altamente efectiva es aquella con una tasa de falla de <0.1%. Las píldoras anticonceptivas por sí solas no alcanzan esa tasa.

1. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
2. Las mujeres que han dado a luz recientemente ya no deben estar amamantando

L. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

- Neutrófilos ≥1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)

• Plaquetas ≥75 000/μL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x límite superior normal institucional (ULN) con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT≤5 x ULN
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x ULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3 x ULN)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min

Criterio de exclusión

A. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran terapia sistémica (en los últimos 3 años) no serán excluidos del estudio. B. Enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco C. Los sujetos no deben tener antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la terapia anterior del eje anti-PD-1 a. Los sujetos con antecedentes de toxicidad de la terapia del eje anti-PD-1 que es poco probable que recurran con las contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal) son elegibles.

D. Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4

E. Metástasis del SNC sintomáticas o no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

1. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio de la terapia de prueba.
2. No hay requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC; Se permiten anticonvulsivos a una dosis estable.
3. Radiocirugía estereotáctica completada al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 o radiación de todo el cerebro al menos 2 semanas antes del Ciclo 1, Día 1 F. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea G. Radioterapia paliativa previa fuera del SNC dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.

H. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, dexametasona en dosis > 2 mg diarios (o dosis equivalente de otros corticosteroides), ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomida y factor de necrosis antitumoral [anti-TNF ]) dentro de las 2 semanas previas al inicio de la terapia de prueba (se permiten esteroides inhalados o aplicados tópicamente y AINE en dosis estándar agudas y crónicas). También se permiten esteroides de reemplazo).

I. Los sujetos no deben haber recibido vacunas que contengan virus vivos para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

a. Se permitirá el uso de vacunas contra la influenza estacional inactivadas (p. ej., Fluzone®) en el estudio sin restricciones.

J. Cualquier terapia anticancerosa sistémica aprobada, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; se permite la siguiente excepción:

• TKI aprobados para el tratamiento de NSCLC interrumpidos > 7 días antes del ciclo 1, día 1. La exploración de referencia debe obtenerse después de la interrupción de los TKI anteriores.

K. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; se permiten las siguientes excepciones:

• TKI no aprobados/experimentales descontinuados 14 días antes del ciclo 1, día 1 L. Infección conocida por VIH, VHB o VHC. Los pacientes con exposición previa a la hepatitis, pero sin evidencia de infección activa o crónica, pueden ser elegibles.
• Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos y hepatitis C cuantitativa negativa por reacción en cadena de la polimerasa son elegibles.

M. Infección sistémica activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio N. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio O. Cirugía mayor o lesión traumática dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio P. Mujeres embarazadas o lactantes. q Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador principal, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa para el paciente o que oscurezca la interpretación de los eventos adversos.