Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit Anti-PD-1-Achsen-Therapie-resistentem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien

A. Unterschriebene Einverständniserklärung B. Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls C. Alter ≥ 18 Jahre D. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (d. h. Stadium IIIB, nicht für eine definitive Radiochemotherapie geeignetes Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC (per das Staging-System des American Joint Committee/AJCC) E. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 F. Messbare Erkrankung, wie in RECIST v1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen können als Zielläsionen gezählt werden, wenn sie nach der Bestrahlung deutlich fortschreiten.

G. Chemotherapie-naive und behandelte Patienten sind förderfähig, ohne Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien. Patienten mit NSCLC, von denen bekannt ist, dass sie eine ALK-Umlagerung oder eine EGFR-Mutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie empfindlich auf von der FDA zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) reagiert, sind nur geeignet, wenn sie (während oder nach der Behandlung) eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem von der FDA zugelassenen EGFR-TKI aufweisen oder ALK TKI.

1. Patienten mit TKI-behandeltem EGFR-mutiertem NSCLC, das den sekundären EGFR-T790M-Tumor beherbergt, müssen zuvor Osimertinib erhalten haben
2. Patienten mit Crizotinib-behandeltem ALK-rearrangiertem NSCLC müssen einen ALK-Inhibitor der nächsten Generation erhalten haben (z. Ceritinib, Alectinib oder Brigatinib) H. Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein.

I. Anti-PD-1 Axis Therapie (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1, z.B. Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab) muss die letzte systemische Antitumorbehandlung sein, die bei allen Patienten mit dokumentierter progressiver Erkrankung erhalten wurde. Die letzte Verabreichung der Anti-PD-1-Achsentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgt sein.

A. Patienten, die in die primäre Kohorte (primäre Resistenz) aufgenommen werden sollen, müssen als bestes klinisches Ansprechen auf die Anti-PD-1-Achsen-Monotherapie eine progressive Erkrankung oder eine stabile Erkrankung vor weniger als 24 Wochen gehabt haben. b. Patienten, die in die explorative Kohorte (erworbene Resistenz) aufgenommen werden sollen, müssen seit mindestens 24 Wochen eine stabile Krankheit, partielles Ansprechen oder vollständiges Ansprechen als bestes klinisches Ansprechen auf die Anti-PD-1-Achsen-Monotherapie mit nachfolgendem Fortschreiten der Krankheit gehabt haben J . Mindestens ein Tumor, der für eine Inzisions-, Exzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsie (transbronchial) geeignet ist. Die Patienten müssen bereit sein, sich vor Beginn der Studientherapie und 9 bis 10 Wochen nach Therapiebeginn einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

A. Wenn die anfängliche Biopsie eine Exzisionsbiopsie sein wird, kann der exzidierte Tumor nicht als Zielläsion gezählt werden und es muss eine andere Läsion vorhanden sein, die für eine Inzisions-, Exzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsie geeignet ist. In diesem Szenario kann die zweite Biopsie nur exzisional sein, wenn die zu exzidierende Läsion keine Zielläsion ist. B. Zytologische Tumorproben (z. B. aus Feinnadelbiopsien oder Drainage von Pleura-/Perikard- oder Aszitesflüssigkeit) sind nicht akzeptabel. Biopsien von Knochenläsionen, die keine Weichteilkomponente aufweisen, sind ebenfalls nicht akzeptabel (d. h. entkalkte Tumorproben sind nicht akzeptabel).

K. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter, Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung (d. h. einer, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führt [< 1 % pro Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie fortzusetzen. Eine hochwirksame Verhütung ist eine Verhütung mit einer Versagensrate von < 0,1 %. Antibabypillen allein erreichen diese Rate nicht.

1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben
2. Wöchnerinnen dürfen nicht mehr gestillt werden

L. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

- Neutrophile ≥1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)

• Blutplättchen ≥75.000/μl (eine Transfusion zum Erreichen dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt)
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

Ausschlusskriterien

A. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von inhalativen Steroiden oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert (innerhalb der letzten 3 Jahre), werden nicht von der Studie ausgeschlossen. B. Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann. Patienten mit Anti-PD-1-Achsen-Therapie-Toxizitäten in der Vorgeschichte, die mit Standard-Gegenmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise) wahrscheinlich nicht wieder auftreten, sind geeignet.

D. Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-CTLA-4-Antikörpern

E. Symptomatische oder unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Beginn der Studientherapie.
2. Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt.
3. Abgeschlossene stereotaktische Radiochirurgie mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 oder Ganzhirnbestrahlung mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 F. Leptomeningeale Karzinomatose in der Vorgeschichte G. Vorherige palliative Strahlentherapie außerhalb des ZNS innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von Medikament studieren.

H. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Dexamethason in Dosen > 2 mg täglich (oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide), Cyclophosphamid, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF ]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie (Inhalative oder topisch applizierte Steroide sowie akute und chronische NSAIDs in Standarddosis sind zulässig. Ersatzsteroide sind ebenfalls erlaubt).

I. Die Probanden dürfen innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Impfstoffe mit Lebendviren zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten erhalten haben.

A. Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen (z. B. Fluzone®) wird ohne Einschränkung für die Studie zugelassen.

J. Jede zugelassene systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; folgende Ausnahme ist erlaubt:

• TKIs, die für die Behandlung von NSCLC zugelassen sind, wurden > 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt. Der Baseline-Scan muss nach Absetzen vorheriger TKIs durchgeführt werden.

K. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme; Folgende Ausnahmen sind zulässig:

• Nicht zugelassene/experimentelle TKIs wurden 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt L. Bekannte Infektion mit HIV, HBV oder HCV. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis, aber ohne Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion, können geeignet sein.
• Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativer quantitativer Hepatitis C durch Polymerase-Kettenreaktion sind teilnahmeberechtigt.

M. Aktive systemische Infektion, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert. N. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen O. Größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation P. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Q. Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiern würde.