Ипилимумаб и ниволумаб у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, резистентным к терапии анти-PD-1.

Критерии включения

A. Подписанное информированное согласие B. Способность соблюдать протокол C. Возраст ≥18 лет D. Гистологически или цитологически подтвержденный, местно-распространенный или метастатический (т. е. стадия IIIB, не подходящая для окончательной химиолучевой терапии, стадия IV или рецидивирующий) НМРЛ система стадирования Американского объединенного комитета/AJCC) E. Статус ECOG от 0 до 2 F. Измеримое заболевание, как определено в RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно считать целевыми поражениями, если они явно прогрессируют после облучения.

G. Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, и получавшие лечение пациенты будут иметь право на участие без ограничения количества предшествующих курсов лечения. Пациенты с НМРЛ, о которых известно, что у них имеется реаранжировка ALK или мутация EGFR, о которых известно, что они чувствительны к одобренным FDA ингибиторам тирозинкиназы (TKI), подходят только после прогрессирования заболевания (во время или после лечения) или непереносимости одобренного FDA TKI EGFR или АЛК ТКИ соответственно.

1. Пациенты с НМРЛ с мутантным мутантным геном EGFR, принимающим ингибиторы тирозинкиназы, с вторичной опухолью EGFR T790M, должны были предварительно получать осимертиниб.
2. Пациенты с НМРЛ с реаранжировкой ALK, получавшие лечение кризотинибом, должны были получить ингибитор ALK следующего поколения (например, церитиниб, алектиниб или бригатиниб) H. Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.

I. Терапия оси против PD-1 (анти-PD-1 или анти-PD-L1, например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб) должны быть самой последней системной противоопухолевой терапией, полученной у всех пациентов с подтвержденным прогрессирующим заболеванием. Последнее введение терапии оси анти-PD-1 должно быть проведено не менее чем за 3 недели до первой дозы исследуемого препарата.

а. Пациенты, которые должны быть включены в первичную когорту (первичная резистентность), должны иметь прогрессирующее заболевание или стабильное заболевание менее 24 недель, что является наилучшим клиническим ответом на монотерапию анти-PD-1 оси b. Пациенты, которые должны быть включены в исследовательскую когорту (приобретенная резистентность), должны иметь стабильное заболевание в течение не менее 24 недель, частичный ответ или полный ответ в качестве наилучшего клинического ответа на монотерапию анти-PD-1 оси с последующим прогрессированием заболевания J . По крайней мере, одна опухоль поддается инцизионной, эксцизионной, толстой или щипцовой (трансбронхиальной) биопсии. Пациенты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до начала пробной терапии и через 9–10 недель после начала терапии.

а. Если первоначальная биопсия будет эксцизионной, иссеченная опухоль не может считаться целевым поражением, и должно быть другое поражение, поддающееся инцизионной, эксцизионной, центральной или щипцовой биопсии. В этом сценарии вторая биопсия может быть эксцизионной только в том случае, если иссекаемое поражение не является целевым поражением. б. Цитологические образцы опухолей (например, из тонкоигольной биопсии или дренирования плевральной/перикардиальной или асцитной жидкости) неприемлемы. Биопсия костных образований, не имеющих мягкотканного компонента, также не допускается (т.е. декальцинированные образцы опухоли неприемлемы).

K. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции (т.е. той, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение 6 месяцев после последней дозы пробной терапии. Высокоэффективная контрацепция — это контрацепция с частотой неудач <0,1%. Противозачаточные таблетки сами по себе не достигают такой скорости.

1. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 72 часов после начала приема исследуемого препарата.
2. Недавно родившие женщины больше не должны кормить грудью

L. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

- Нейтрофилы ≥1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 1, день 1)

• Тромбоциты ≥75 000/мкл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН) со следующими исключениями: Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ≤5 x ВГН
• Билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x ULN (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 x ULN)
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин

Критерий исключения

A. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое использование ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или псориазом, не требующим системной терапии (в течение последних 3 лет), не будут исключены из исследования. B. Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством C. Субъекты не должны иметь в анамнезе опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующей терапией оси анти-PD-1 a. Субъекты с историей токсичности терапии оси PD-1, которые вряд ли повторятся со стандартными контрмерами (например, заместительная гормональная терапия после надпочечникового кризиса), имеют право на участие.

D. Предварительное лечение терапевтическими антителами против CTLA-4.

E. Симптоматические или нелеченые метастазы в ЦНС. Пациенты с леченными бессимптомными метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом пробной терапии.
2. Нет постоянной потребности в дексаметазоне для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе.
3. Завершенная стереотаксическая радиохирургия не менее чем за 1 неделю до 1-го цикла, 1-й день или облучение всего мозга не менее чем за 2 недели до 1-го цикла, 1-й день F. Лептоменингиальный карциноматоз в анамнезе G. Предшествующая паллиативная лучевая терапия вне ЦНС в течение 2 недель после первой дозы изучить препарат.

H. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, дексаметазон в дозах > 2 мг в день (или эквивалентную дозу других кортикостероидов), циклофосфамид, такролимус, сиролимус, азатиоприн, метотрексат, талидомид и противоопухолевой фактор некроза [анти-ФНО ] агенты) в течение 2 недель до начала пробной терапии (разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также стандартные дозы НПВП для острого и длительного применения. Также разрешены заместительные стероиды).

I. Субъекты не должны получать вакцины, содержащие живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

а. Использование инактивированных вакцин против сезонного гриппа (например, Fluzone®) будет разрешено в исследовании без ограничений.

J. Любая одобренная системная противораковая терапия в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; допускается следующее исключение:

• Применение ИТК, одобренных для лечения НМРЛ, было прекращено за > 7 дней до цикла 1, день 1. Базовое сканирование должно быть получено после прекращения приема предшествующих ИТК.

K. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней до включения; допускаются следующие исключения:

• Применение неутвержденных/экспериментальных ИТК прекращено за 14 дней до цикла 1, день 1 L. Известная инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС. Пациенты с предшествующим воздействием гепатита, но без признаков активной или хронической инфекции, могут иметь право на участие.
• Субъекты с положительным антителом к ​​гепатиту С и отрицательным количественным гепатитом С по полимеразной цепной реакции имеют право на участие.

M. Активная системная инфекция, требующая системного лечения антибиотиками в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата N. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. с требованиями исследования O. Серьезное хирургическое вмешательство или травма в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата P. Беременные или кормящие женщины. В. Любое основное заболевание, которое, по мнению главного исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным для пациента или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.