Ipilimumab és nivolumab anti-PD-1-tengelyes terápiarezisztens, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél.

Befogadási kritériumok

A. Aláírt, tájékozott beleegyezés B. Képesség a protokollnak való megfelelésre C. Életkor ≥18 év D. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (azaz IIIB stádium nem alkalmas végleges kemoradioterápiára, IV. stádium vagy visszatérő) NSCLC (per) az Amerikai Vegyes Bizottság /AJCC staging system) E. ECOG teljesítmény állapota 0-2 F. Mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint. A korábban besugárzott léziók célléziónak számítanak, ha a besugárzás után egyértelműen előrehaladnak.

G. A kemoterápiában még nem részesült és kezelt betegek jogosultak a korábbi terápiák számának korlátozása nélkül. Azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akikről ismert, hogy ALK-átrendeződést vagy EGFR-mutációt mutatnak, és amelyekről ismert, hogy érzékenyek az FDA által jóváhagyott tirozin-kináz-inhibitorokra (TKI), csak a betegség progresszióját (a kezelés alatt vagy azt követően) vagy az FDA által jóváhagyott EGFR TKI-vel szembeni intoleranciát követően vehetik igénybe. ALK TKI, ill.

1. A másodlagos EGFR T790M daganatot hordozó TKI-vel kezelt EGFR mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknek előzetesen osimertinibet kell kapniuk
2. A krizotinib-kezelt ALK átrendezett NSCLC-ben szenvedő betegeknek új generációs ALK-gátlót (pl. ceritinib, alektinib vagy brigatinib) H. A korábbi palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni.

I. Anti-PD-1 Axis terápia (anti-PD-1 vagy anti-PD-L1, pl. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) a legfrissebb szisztémás daganatellenes kezelésnek kell lennie minden dokumentált progresszív betegségben szenvedő betegnél. Az anti-PD-1 tengelyes terápia utolsó beadásának legalább 3 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kellett történnie.

a. Az elsődleges kohorszba (elsődleges rezisztencia) besorolandó betegeknek progresszív vagy 24 hétnél nem régebbi stabil betegségüknek kell lenniük, ami a legjobb klinikai válasz az anti-PD-1-tengely monoterápiára b. A feltáró csoportba (szerzett rezisztencia) besorolandó betegeknek legalább 24 hétig stabil betegségben kell állniuk, részleges vagy teljes válaszreakciónak kell lenniük, mint a legjobb klinikai válaszreakciónak az anti-PD-1-tengely monoterápiára, a betegség későbbi progressziójával J. . Legalább egy tumor, amely alkalmas bemetszéssel, kivágással, mag- vagy csipesszel (transzbronchiális) biopsziával. A betegeknek hajlandónak kell lenniük tumorbiopsziákra a próbaterápia megkezdése előtt és a terápia megkezdése után 9-10 héttel.

a. Ha a kezdeti biopszia excíziós lesz, a kimetszett daganat nem számítható célléziónak, és léteznie kell egy másik léziónak, amely alkalmas bemetszéssel, kimetszéssel, mag- vagy csipesz biopsziával. Ebben a forgatókönyvben a második biopszia csak akkor lehet kimetszés, ha a kivágandó elváltozás nem céllézió. b. Citológiai daganatminták (például finom tűs biopsziákból vagy pleurális/pericardiális vagy ascites folyadék elvezetéséből) nem elfogadhatók. Az olyan csontsérülések biopsziája sem elfogadható, amelyek nem tartalmaznak lágyszövet-komponenst (pl. dekalcifikált tumorminták nem elfogadhatók).

K. Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) egy nagyon hatékony fogamzásgátlási forma (vagyis olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [<) 1% évente] következetesen és helyesen alkalmazva), és a próbaterápia utolsó adagja után 6 hónapig folytatni kell a használatát. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás olyan, amelynek sikertelenségi aránya <0,1%. A fogamzásgátló tabletták önmagukban nem érik el ezt az arányt.

1. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdését követő 72 órán belül
2. A közelmúltban szült nők nem szoptathatnak tovább

L. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

- Neutrophilek ≥1500 sejt/μL (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)

• Thrombocytaszám ≥75 000/μL (a transzfúzió ennek a szintnek az eléréséhez nem megengedett az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 héten belül)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3-szorosa a normál intézményi felső határának (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT≤5 x ULN
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Olyan Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 x ULN)
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc

Kizárási kritériumok

A. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknek inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükségük, nem zárják ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél stabil a pajzsmirigy alulműködése hormonpótlásra, vagy akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 3 évben) pikkelysömörben. B. Intersticiális tüdőbetegség, amely tünetekkel jár, vagy zavarhatja a feltételezett gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését. C. Az alanyok anamnézisében nem szerepelhet életveszélyes toxicitás, amely a PD-1 tengely elleni korábbi terápiához kapcsolódik a. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében anti-PD-1 tengelyterápia toxicitás szerepel, amely nem valószínű, hogy a szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlás mellékvese krízis után) megismétlődik.

D. Előzetes kezelés anti-CTLA-4 terápiás antitestekkel

E. Tüneti vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttétek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt tünetmentes központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. Nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a próbaterápia megkezdése között.
2. Nincs folyamatos igény a dexametazonra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; görcsoldók stabil dózisban megengedettek.
3. Befejezett sztereotaxiás sugársebészet legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt vagy teljes agyi besugárzás legalább 2 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt F. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében G. Korábbi palliatív sugárkezelés a központi idegrendszeren kívül az első adag beadását követő 2 héten belül tanulmányi gyógyszer.

H. Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a dexametazont napi 2 mg-nál nagyobb adagokban (vagy más kortikoszteroidok egyenértékű dózisában), ciklofoszfamiddal, takrolimuszszal, szirolimusszal, azatioprinnal, metotrexáttal, talidomiddal és daganatellenes nekrózis faktorral [anti-TNF ] szerek) a próbaterápia megkezdése előtt 2 héten belül (inhalációs vagy helyileg alkalmazott szteroidok, valamint akut és krónikus standard dózisú NSAID-ok megengedettek. A helyettesítő szteroidok szintén megengedettek).

I. Az alanyok nem kaphatnak élő vírust tartalmazó vakcinát a fertőző betegségek megelőzésére a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 12 héten belül.

a. Az inaktivált szezonális influenza vakcinák (pl. Fluzone®) használata a vizsgálatok során korlátozás nélkül engedélyezett.

J. bármely jóváhagyott szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következő kivétel megengedett:

• Az NSCLC kezelésére jóváhagyott TKI-ket az 1. ciklus 1. napja előtt > 7 nappal leállították. Az alapszintű vizsgálatot a korábbi TKI-k leállítása után kell elvégezni.

K. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy terápiás szándékú másik klinikai vizsgálatban való részvétel a beiratkozást megelőző 28 napon belül; a következő kivételek megengedettek:

• A nem jóváhagyott/kísérleti TKI-ket 14 nappal az 1. ciklus előtt, 1. nap L. Ismert HIV, HBV vagy HCV fertőzés. Azok a betegek, akik korábban hepatitisben szenvedtek, de nincs bizonyíték aktív vagy krónikus fertőzésre, jogosultak lehetnek.
• Pozitív hepatitis C antitesttel és polimeráz láncreakcióval negatív kvantitatív hepatitis C-vel rendelkező alanyok jogosultak.

M. Aktív szisztémás fertőzés, amely szisztémás antibiotikus kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával N. Nem kontrollált interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a megfelelést vizsgálati követelményekkel O. Súlyos műtét vagy traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 4 héten belül P. Terhes vagy szoptató nők. K. Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgálóvezető véleménye szerint a vizsgálati gyógyszer beadását veszélyessé teszi a betegre, vagy elhomályosítaná a nemkívánatos események értelmezését.