Ipilimumab et Nivolumab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé résistant à la thérapie anti-PD-1.

Critère d'intégration

A. Consentement éclairé signé B. Capacité à se conformer au protocole C. Âge ≥ 18 ans D. Documenté histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique (c. l'American Joint Committee/AJCC staging system) E. Statut de performance ECOG de 0 à 2 F. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées peuvent être comptées comme des lésions cibles si elles progressent clairement après la radiothérapie.

G. Les patients naïfs de chimiothérapie et traités seront éligibles, sans limite quant au nombre de thérapies antérieures. Les patients atteints de NSCLC connus pour héberger un réarrangement ALK ou une mutation EGFR connue pour être sensible aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) approuvés par la FDA, ne sont éligibles qu'après avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance à un TKI EGFR approuvé par la FDA ou ALK TKI, respectivement.

1. Les patients atteints d'un CPNPC mutant EGFR traité par TKI hébergeant la tumeur secondaire EGFR T790M doivent avoir reçu au préalable de l'osimertinib
2. Les patients atteints d'un CBNPC réarrangé ALK traité par crizotinib doivent avoir reçu un inhibiteur ALK de nouvelle génération (par ex. céritinib, alectinib ou brigatinib) H. Une radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

I. Thérapie anti-PD-1 Axis (anti-PD-1 ou anti-PD-L1, par ex. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) doit être le traitement antitumoral systémique le plus récent reçu chez tous les patients, avec une progression documentée de la maladie. La dernière administration du traitement de l'axe anti-PD-1 doit avoir eu lieu au moins 3 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

un. Les patients à enrôler dans la cohorte primaire (résistance primaire) doivent avoir eu une maladie évolutive ou une maladie stable depuis moins de 24 semaines comme meilleure réponse clinique à la monothérapie anti-PD-1-axe b. Les patients à recruter dans la cohorte exploratoire (résistance acquise) doivent avoir eu une maladie stable pendant au moins 24 semaines, une réponse partielle ou une réponse complète comme meilleure réponse clinique à la monothérapie anti-PD-1-axe, avec progression ultérieure de la maladie J . Au moins une tumeur se prêtant à une biopsie incisionnelle, excisionnelle, au trocart ou au forceps (transbronchique). Les patients doivent être disposés à subir des biopsies tumorales avant de commencer le traitement d'essai et 9 à 10 semaines après le début du traitement.

un. Si la biopsie initiale sera excisionnelle, la tumeur excisée ne peut pas être comptée comme une lésion cible et il doit y avoir une autre lésion se prêtant à une biopsie incisionnelle, excisionnelle, au trocart ou au forceps. Dans ce scénario, la deuxième biopsie ne peut être excisionnelle que si la lésion à exciser n'est pas une lésion cible. b. Les échantillons de tumeurs cytologiques (par exemple, provenant de biopsies à l'aiguille fine ou d'un drainage de liquide pleural/péricardique ou d'ascite) ne sont pas acceptables. Les biopsies de lésions osseuses qui n'ont pas de composant de tissu mou ne sont pas non plus acceptables (c.-à-d. les échantillons de tumeurs décalcifiées ne sont pas acceptables).

K. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de poursuivre son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose du traitement d'essai. La contraception hautement efficace est celle dont le taux d'échec est inférieur à 0,1 %. Les pilules contraceptives à elles seules n'atteignent pas ce taux.

1. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 72 heures suivant le début de l'administration du médicament à l'étude
2. Les femmes qui viennent d'accoucher ne doivent plus allaiter

L. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :

- Neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)

• Plaquettes ≥ 75 000/μL (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min

Critère d'exclusion

A. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant une utilisation intermittente de stéroïdes inhalés ou des injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 3 dernières années) ne seront pas exclus de l'étude. B. Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament C. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un traitement anti-PD-1 antérieur Les sujets ayant des antécédents de toxicités de la thérapie de l'axe anti-PD-1 qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (par exemple, le remplacement hormonal après une crise surrénalienne) sont éligibles.

D. Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4

E. Métastases du SNC symptomatiques ou non traitées. Les patients ayant des antécédents de métastases asymptomatiques traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et le début du traitement d'essai.
2. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC ; les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés.
3. Radiochirurgie stéréotaxique terminée au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 ou radiothérapie du cerveau entier au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1 F. Antécédents de carcinomatose leptoméningée G. Radiothérapie palliative antérieure en dehors du SNC dans les 2 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude.

H. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la dexaméthasone à des doses > 2 mg par jour (ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes), le cyclophosphamide, le tacrolimus, le sirolimus, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose antitumorale [anti-TNF ] agents) dans les 2 semaines précédant le début du traitement d'essai (les stéroïdes inhalés ou appliqués localement et les AINS à dose standard aiguë et chronique sont autorisés. Les stéroïdes de remplacement sont également autorisés).

I. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de vaccins contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

un. L'utilisation de vaccins inactivés contre la grippe saisonnière (par exemple, Fluzone®) sera autorisée pendant l'étude sans restriction.

J. Toute thérapie anticancéreuse systémique approuvée, dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; l'exception suivante est autorisée :

• ITK approuvés pour le traitement du NSCLC interrompu > 7 jours avant le cycle 1, jour 1. L'analyse de base doit être obtenue après l'arrêt des TKI antérieurs.

K. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant l'inscription ; les exceptions suivantes sont autorisées :

• ITK non approuvés/expérimentaux interrompus 14 jours avant le cycle 1, jour 1 L. Infection connue par le VIH, le VHB ou le VHC. Les patients ayant déjà été exposés à l'hépatite, mais sans signe d'infection active ou chronique, peuvent être éligibles.
• Les sujets avec un anticorps anti-hépatite C positif et une hépatite C quantitative négative par réaction en chaîne par polymérase sont éligibles.

M. Infection systémique active nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude N. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec les exigences de l'étude O. Chirurgie majeure ou blessure traumatique dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude P. Femmes enceintes ou allaitantes. Q Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis du chercheur principal, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcirait l'interprétation des événements indésirables.