Ipilimumabi ja nivolumabi potilailla, joilla on anti-PD-1-akselin hoitoresistentti kehittynyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

Sisällyttämiskriteerit

A. Allekirjoitettu tietoinen suostumus B. Kyky noudattaa protokollaa C. Ikä ≥ 18 vuotta D. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu, paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen (ts. vaihe IIIB, joka ei kelpaa lopulliseen kemosädehoitoon, vaihe IV tai uusiutuva) NSCLC (per) American Joint Committee /AJCC staging system) E. ECOG-suorituskykytila ​​0–2 F. Mitattavissa oleva sairaus, RECIST v1.1:n määrittelemä. Aiemmin säteilytetyt leesiot voidaan laskea kohdeleesioksi, jos ne etenevät selvästi säteilyn jälkeen.

G. Aiemmin kemoterapiaa saaneet ja hoidetut potilaat ovat kelvollisia, eikä aikaisempien hoitojen määrää ole rajoitettu. Potilaat, joilla on NSCLC, joiden tiedetään sisältävän ALK-uudelleenjärjestelyä tai EGFR-mutaatiota, joiden tiedetään olevan herkkiä FDA:n hyväksymille tyrosiinikinaasin estäjille (TKI), ovat kelvollisia vain, jos heillä on sairauden eteneminen (hoidon aikana tai sen jälkeen) tai FDA:n hyväksymä EGFR TKI tai intoleranssi. ALK TKI.

1. Potilaiden, joilla on TKI-käsitelty EGFR-mutantti-NSCLC, jossa on sekundaarinen EGFR T790M -kasvain, on täytynyt saada aiemmin osimertinibia
2. Potilaiden, joilla on krisotinibillä hoidettu ALK uudelleenjärjestynyt NSCLC, on täytynyt saada seuraavan sukupolven ALK-estäjää (esim. seritinibi, alektinibi tai brigatinibi) H. Aikaisempi palliatiivinen sädehoito on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

I. Anti-PD-1 Axis -hoito (anti-PD-1 tai anti-PD-L1, esim. nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, durvalumabi, avelumabi) on oltava viimeisin systeeminen kasvainten vastainen hoito kaikille potilaille, joilla on dokumentoitu etenevä sairaus. Viimeisen anti-PD-1-akselihoidon antamisen on täytynyt olla vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

a. Primaariseen kohorttiin (primaarinen resistenssi) otettavien potilaiden on täytynyt olla etenevä sairaus tai stabiili alle 24 viikkoa, mikä on paras kliininen vaste anti-PD-1-akselin monoterapiaan b. Tutkimuskohortissa (hankittu resistenssi) otettavien potilaiden sairauden on täytynyt olla stabiili vähintään 24 viikkoa, osittainen tai täydellinen vaste, joka on paras kliininen vaste anti-PD-1-akselin monoterapiaan, minkä jälkeen tauti on edennyt J. . Ainakin yksi kasvain, joka voidaan tehdä viiltävällä, leikattavalla, ydin- tai pihdeillä (transbronkiaalinen) biopsia. Potilaiden on oltava valmiita ottamaan kasvainbiopsiat ennen koehoidon aloittamista ja 9–10 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.

a. Jos alkuperäinen biopsia on leikkaus, leikattua kasvainta ei voida laskea kohdevaurioksi, ja siellä on oltava toinen leesio, joka voidaan tehdä leikkaus-, leikkaus-, ydin- tai pihdibiopsialla. Tässä skenaariossa toinen biopsia voi olla leikkausleesio vain, jos leikattava leesio ei ole kohdeleesio. b. Sytologisia kasvainnäytteitä (esim. hienoneulaisista biopsioista tai keuhkopussin/perikardiaalisen nesteen tai askitesnesteen tyhjennyksestä) ei hyväksytä. Biopsiat luuvaurioista, joissa ei ole pehmytkudoskomponenttia, eivät myöskään ole hyväksyttäviä (esim. kalkinpoistonäytteet eivät ole hyväksyttäviä).

K. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, suostumus (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymuotoa (eli sellaista, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [< 1 % vuodessa], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä 6 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on sellainen, jonka epäonnistumisprosentti on alle 0,1 %. Ehkäisypillereillä yksinään ei saavuteta tätä tasoa.

1. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) 72 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen annon aloittamisesta
2. Äskettäin synnyttäneet naiset eivät saa enää imettää

L. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

- Neutrofiilit ≥1500 solua/μl (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)

• Verihiutaleet ≥75 000/μl (transfuusio tämän tason saavuttamiseksi ei ole sallittu 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta)
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALT ≤ 5 x ULN
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
• Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min

Poissulkemiskriteerit

A. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeus tästä säännöstä olisi potilailla, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka tarvitsevat säännöllistä inhaloitavien steroidien käyttöä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoidolla tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 3 vuoden aikana). B. Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireenmukainen tai saattaa häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa C. Koehenkilöillä ei saa olla aiemmin ollut hengenvaarallista toksisuutta, joka liittyy aiempaan anti-PD-1-akselihoitoon a. Potilaat, joilla on ollut anti-PD-1-akselihoidon toksisuutta, joka ei todennäköisesti uusiudu tavanomaisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus lisämunuaisen kriisin jälkeen), ovat kelvollisia.

D. Aiempi hoito anti-CTLA-4-terapeuttisilla vasta-aineilla

E. Oireiset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja koehoidon alkamisen välillä.
2. Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermoston sairauden hoitona; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena.
3. Valmis stereotaktinen radiokirurgia vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivää 1 tai kokoaivosäteilyä vähintään 2 viikkoa ennen sykliä 1, päivää 1 F. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia G. Aikaisempi palliatiivinen sädehoito keskushermoston ulkopuolella 2 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta tutkia lääkettä.

H. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, deksametasoni annoksilla > 2 mg vuorokaudessa (tai vastaava annos muita kortikosteroideja), syklofosfamidi, takrolimuusi, sirolimuusi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF ] aineet) 2 viikon sisällä ennen koehoidon aloittamista (inhaloitavat tai paikallisesti käytettävät steroidit sekä akuutit ja krooniset standardiannos NSAID:t ovat sallittuja). Korvaavat steroidit ovat myös sallittuja).

I. Koehenkilöt eivät saa olla saaneet eläviä viruksia sisältäviä rokotteita tartuntatautien ehkäisyyn 12 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

a. Inaktivoitujen kausi-influenssarokotteiden (esim. Fluzone®) käyttö sallitaan tutkimuksessa ilman rajoituksia.

J. Mikä tahansa hyväksytty systeeminen syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraava poikkeus on sallittu:

• NSCLC:n hoitoon hyväksytyt TKI-lääkkeet lopetettiin > 7 päivää ennen sykliä 1, päivää 1. Perustason skannaus on suoritettava aiempien TKI-hoitojen lopettamisen jälkeen.

K. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista; seuraavat poikkeukset ovat sallittuja:

• Hyväksymättömät/kokeelliset TKI:t lopetettiin 14 päivää ennen sykliä 1, päivää 1 L. Tunnettu HIV-, HBV- tai HCV-infektio. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet hepatiitille, mutta joilla ei ole näyttöä aktiivisesta tai kroonisesta infektiosta, voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine ja negatiivinen kvantitatiivinen C-hepatiitti polymeraasiketjureaktion perusteella, ovat kelvollisia.

M. Aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta N. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat hoitomyöntyvyyttä Tutkimusvaatimuksilla O. Suuri leikkaus tai traumaattinen vamma 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta P. Raskaana olevat tai imettävät naiset. K. Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka päätutkijan mielestä tekee tutkimuslääkkeen antamisen potilaalle vaaralliseksi tai hämärtäisi haittatapahtumien tulkintaa.