Ipilimumab i niwolumab u pacjentów z opornym na leczenie osi anty-PD-1 zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Kryteria przyjęcia

A. Podpisana świadoma zgoda B. Zdolność do przestrzegania protokołu C. Wiek ≥18 lat D. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (tj. stopień IIIB niekwalifikujący się do definitywnej chemioradioterapii, stopień IV lub nawrotowy) NSCLC (na system oceny stopnia zaawansowania według American Joint Committee /AJCC) E. Stan sprawności ECOG od 0 do 2 F. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST v1.1. Zmiany napromieniane wcześniej można zaliczyć do zmian docelowych, jeśli po naświetlaniu wyraźnie postępują.

G. Kwalifikują się pacjenci nieleczeni i nieleczeni chemioterapią, bez ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii. Pacjenci z NSCLC, o których wiadomo, że mają rearanżację ALK lub mutację EGFR, o której wiadomo, że są wrażliwi na zatwierdzone przez FDA inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), kwalifikują się wyłącznie po wystąpieniu progresji choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancji zatwierdzonego przez FDA TKI EGFR lub odpowiednio ALK TKI.

1. Pacjenci z NSCLC z mutacją EGFR leczonym TKI, z wtórnym guzem EGFR T790M, musieli wcześniej otrzymywać ozymertynib
2. Pacjenci z NSCLC z rearanżacją ALK leczeni kryzotynibem musieli otrzymywać inhibitor ALK nowej generacji (np. cerytynib, alektynib lub brygatynib) H. Wcześniejsza paliatywna radioterapia musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

I. Terapia anty-PD-1 Axis (anty-PD-1 lub anty-PD-L1, np. niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durwalumab, awelumab) musi być ostatnim ogólnoustrojowym leczeniem przeciwnowotworowym stosowanym u wszystkich pacjentów z udokumentowaną postępującą chorobą. Ostatnie podanie terapii anty-PD-1 musi mieć miejsce co najmniej 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

A. Pacjenci, którzy mają być włączeni do kohorty pierwotnej (oporność pierwotna), muszą wykazywać progresję lub stabilizację choroby w okresie krótszym niż 24 tygodnie, co stanowi najlepszą odpowiedź kliniczną na monoterapię anty-PD-1-osiową b. Pacjenci, którzy mają być włączeni do kohorty eksploracyjnej (oporność nabyta), muszą mieć stabilną chorobę przez co najmniej 24 tygodnie, częściową odpowiedź lub całkowitą odpowiedź jako najlepszą odpowiedź kliniczną na monoterapię anty-PD-1-osiową, z późniejszą progresją choroby J . Co najmniej jeden guz nadający się do biopsji nacinającej, wycinającej, rdzeniowej lub kleszczowej (przezoskrzelowej). Pacjenci muszą być chętni do poddania się biopsji guza przed rozpoczęciem terapii próbnej i 9 do 10 tygodni po rozpoczęciu terapii.

A. Jeśli początkowa biopsja będzie wycięciem, wycięty guz nie może być liczony jako zmiana docelowa i musi istnieć inna zmiana nadająca się do biopsji nacinającej, wycinającej, rdzeniowej lub kleszczowej. W tym scenariuszu druga biopsja może być wycięciem tylko wtedy, gdy zmiana do wycięcia nie jest zmianą docelową. B. Cytologiczne próbki guza (np. z biopsji cienkoigłowej lub drenażu opłucnej/osierdzia lub płynu puchlinowego) nie są dopuszczalne. Niedopuszczalne są również biopsje zmian kostnych, które nie zawierają tkanki miękkiej (tj. odwapnione próbki guza są niedopuszczalne).

K. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej(-ych) formy(-ów) antykoncepcji (tj. takiej, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [< 1% rocznie] przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po ostatniej dawce terapii próbnej. Wysoce skuteczna antykoncepcja to taka, której wskaźnik niepowodzeń wynosi <0,1%. Same pigułki antykoncepcyjne nie osiągają tego wskaźnika.

1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia podawania badanego leku
2. Kobiety, które niedawno rodziły, nie mogą już karmić piersią

L. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

- Neutrofile ≥1500 komórek/μl (bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)

• Płytki krwi ≥75 000/μl (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i (lub) AlAT≤5 x GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN (Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min

Kryteria wyłączenia

A. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną klinicznie ciężką chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych, nie będą wykluczani z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 3 lat) nie będą wykluczone z badania. B. Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem C. Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią anty-PD-1 a. Kwalifikują się pacjenci z historią toksyczności terapii przeciw osi PD-1, która jest mało prawdopodobna w przypadku standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczowym).

D. Wcześniejsze leczenie terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4

E. Objawowe lub nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z wywiadem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem terapii próbnej.
2. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon jako terapię choroby OUN; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce.
3. Zakończona radiochirurgia stereotaktyczna co najmniej 1 tydzień przed 1. badany lek.

H. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi deksametazonem w dawkach > 2 mg na dobę (lub równoważną dawką innych kortykosteroidów), cyklofosfamidem, takrolimusem, syrolimusem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i przeciwnowotworowym czynnikiem martwicy [anty-TNF ]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem terapii próbnej (dozwolone są sterydy wziewne lub stosowane miejscowo oraz NLPZ w ostrych i przewlekłych dawkach standardowych). Dozwolone są również sterydy zastępcze).

I. Uczestnicy nie mogli otrzymać szczepionek zawierających żywy wirus w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

A. Stosowanie inaktywowanych szczepionek przeciw grypie sezonowej (np. Fluzone®) będzie dozwolone w badaniach bez ograniczeń.

J. Każda zatwierdzona ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia; dozwolony jest następujący wyjątek:

• TKI zatwierdzone do leczenia NSCLC odstawiono > 7 dni przed cyklem 1, dzień 1. Skan linii podstawowej należy wykonać po odstawieniu wcześniejszych TKI.

K. Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni przed włączeniem; dozwolone są następujące wyjątki:

• Niezatwierdzone/eksperymentalne TKI przerwane 14 dni przed cyklem 1, dzień 1 L. Znane zakażenie wirusem HIV, HBV lub HCV. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na zapalenie wątroby, ale bez dowodów czynnej lub przewlekłej infekcji, mogą się kwalifikować.
• Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym wynikiem ilościowym na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C w reakcji łańcuchowej polimerazy.

M. Aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku N. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń z wymaganiami badania O. Poważna operacja lub uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia stosowania badanego leku P. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Q. Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii głównego badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne dla pacjenta lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych.