Ipilimumab och Nivolumab hos patienter med anti-PD-1-axelterapiresistent avancerad icke-småcellig lungcancer.

Inklusionskriterier

A. Undertecknat informerat samtycke B. Förmåga att följa protokollet C. Ålder ≥18 år D. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, lokalt avancerad eller metastaserad (dvs. stadium IIIB som inte är kvalificerad för definitiv kemoradioterapi, stadium IV eller återkommande) NSCLC (pr. American Joint Committee/AJCC staging system) E. ECOG-prestandastatus på 0 till 2 F. Mätbar sjukdom, enligt definition av RECIST v1.1. Tidigare bestrålade lesioner kan räknas som målskador om de utvecklas tydligt efter strålning.

G. Kemoterapinaiva och behandlade patienter kommer att vara berättigade, utan begränsning av antalet tidigare terapier. Patienter med NSCLC som är kända för att hysa en ALK-omläggning, eller EGFR-mutation som är känd för att vara känsliga för FDA-godkända tyrosinkinashämmare (TKI), är endast berättigade efter att ha upplevt sjukdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerans mot en FDA-godkänd EGFR TKI eller ALK TKI, respektive.

1. Patienter med TKI-behandlad EGFR-mutant NSCLC som hyser den sekundära EGFR T790M-tumören måste ha fått osimertinib tidigare
2. Patienter med crizotinib-behandlad ALK omarrangerad NSCLC måste ha fått en nästa generations ALK-hämmare (t. ceritinib, alectinib eller brigatinib) H. Tidigare palliativ strålbehandling måste ha avslutats minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

I. Anti-PD-1-axelterapi (anti-PD-1 eller anti-PD-L1, t.ex. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) måste vara den senaste systemiska antitumörbehandlingen som erhållits hos alla patienter med dokumenterad progressiv sjukdom. Senaste administreringen av anti-PD-1-axelbehandling måste ha skett minst 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

a. Patienter som ska inkluderas i den primära kohorten (primär resistens) måste ha haft progressiv sjukdom eller stabil sjukdom mindre än 24 veckor som det bästa kliniska svaret på monoterapi med anti-PD-1-axeln. Patienter som ska inkluderas i den explorativa kohorten (förvärvad resistens) måste ha haft stabil sjukdom i minst 24 veckor, partiellt svar eller fullständigt svar som det bästa kliniska svaret på monoterapi med anti-PD-1-axeln, med efterföljande progression av sjukdom J . Minst en tumör som är mottaglig för incisions-, excisions-, core- eller pincettbiopsi (transbronkial). Patienter måste vara villiga att genomgå tumörbiopsier innan försöksbehandling påbörjas och 9 till 10 veckor efter påbörjad behandling.

a. Om den initiala biopsien kommer att vara excisional kan den utskurna tumören inte räknas som en målskada och det måste finnas en annan lesion som är mottaglig för incisions-, excisions-, core- eller pincettbiopsi. I detta scenario kan den andra biopsin endast vara excisional om lesionen som ska skäras ut inte är en målskada. b. Cytologiska tumörprover (t.ex. från finnålsbiopsier eller dränering av pleural/perikard- eller ascitesvätska) är inte acceptabla. Biopsier av benskador som inte har en mjukdelskomponent är inte heller acceptabla (dvs. avkalkade tumörprover är inte acceptabla).

K. För kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [< 1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda den i 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Mycket effektiv preventivmetod är en med en misslyckandefrekvens på <0,1 %. P-piller på egen hand når inte den nivån.

1. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 72 timmar efter påbörjad administrering av studieläkemedlet
2. Kvinnor som nyligen har fött barn får inte längre amma

L. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:

- Neutrofiler ≥1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)

• Trombocyter ≥75 000/μL (transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter den första studieläkemedlets administrering)
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤3 x institutionell övre normalgräns (ULN) med följande undantag: Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALT≤5 x ULN
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤3 x ULN kan inkluderas)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min

Exklusions kriterier

A. Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som behöver intermittent användning av inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk terapi (inom de senaste 3 åren) kommer inte att uteslutas från studien. B. Interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet. Patienter med anamnes på anti-PD-1-axelterapitoxiciteter som sannolikt inte kommer att återkomma med standardmotåtgärder (t.ex. hormonersättning efter binjurekris) är berättigade.

D. Tidigare behandling med anti-CTLA-4 terapeutiska antikroppar

E. Symtomatiska eller obehandlade CNS-metastaser. Patienter med en historia av behandlade asymtomatiska CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

1. Inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-inriktad terapi och starten av försöksterapin.
2. Inget pågående krav på dexametason som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos är tillåtna.
3. Genomförd stereotaktisk strålkirurgi minst 1 vecka före cykel 1, dag 1 eller helhjärnsstrålning minst 2 veckor före cykel 1, dag 1 F. Historik av leptomeningeal carcinomatosis G. Tidigare palliativ strålbehandling utanför CNS inom 2 veckor efter den första dosen av studera läkemedel.

H. Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till dexametason i doser > 2 mg dagligen (eller motsvarande dos av andra kortikosteroider), cyklofosfamid, takrolimus, sirolimus, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekros ] medel) inom 2 veckor innan försöksbehandling påbörjas (inhalerade eller topiskt applicerade steroider och akuta och kroniska NSAID-preparat med standarddos är tillåtna. Ersättningssteroider är också tillåtna).

I. Försökspersoner får inte ha fått vaccin som innehåller levande virus för att förebygga infektionssjukdomar inom 12 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

a. Användning av inaktiverade vacciner mot säsongsinfluensa (t.ex. Fluzone®) kommer att tillåtas vid studier utan begränsningar.

J. All godkänd systemisk anticancerterapi, inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande undantag är tillåtet:

• TKI: er godkända för behandling av NSCLC avbröts > 7 dagar före cykel 1, dag 1. Baslinjeskanningen måste erhållas efter avbrytande av tidigare TKI.

K. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar före inskrivning; följande undantag är tillåtna:

• Ej godkända/experimentella TKI:er avbröts 14 dagar före cykel 1, dag 1 L. Känd infektion med HIV, HBV eller HCV. Patienter med tidigare exponering för hepatit, men inga tecken på aktiv eller kronisk infektion, kan vara berättigade.
• Försökspersoner med positiv hepatit C-antikropp och negativ kvantitativ hepatit C genom polymeraskedjereaktion är berättigade.

M. Aktiv systemisk infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling inom 72 timmar före första dosen av studiebehandlingen N. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten med studiekrav O. Större operation eller traumatisk skada inom 4 veckor från start av studieläkemedlet P. Kvinnor som är gravida eller ammar. F. Varje underliggande medicinskt tillstånd som enligt huvudutredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt för patienten eller skulle skymma tolkningen av biverkningar.