Ipilimumab en Nivolumab bij patiënten met anti-PD-1-as therapieresistente gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria

A. Ondertekende geïnformeerde toestemming B. Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol C. Leeftijd ≥18 jaar D. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd, lokaal gevorderd of gemetastaseerd (d.w.z. stadium IIIB komt niet in aanmerking voor definitieve chemoradiotherapie, stadium IV of recidiverend) NSCLC (volgens het stadiëringssysteem van het American Joint Committee /AJCC) E. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2 F. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen worden geteld als doellaesies als ze duidelijk progressie vertonen na bestraling.

G. Chemotherapie-naïeve en behandelde patiënten komen in aanmerking, zonder beperking van het aantal eerdere therapieën. Patiënten met NSCLC waarvan bekend is dat ze een ALK-herschikking hebben, of EGFR-mutatie waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor door de FDA goedgekeurde tyrosinekinaseremmers (TKI), komen alleen in aanmerking na het ervaren van ziekteprogressie (tijdens of na de behandeling) of intolerantie voor een door de FDA goedgekeurde EGFR TKI of ALK TKI, respectievelijk.

1. Patiënten met TKI-behandelde EGFR-mutante NSCLC met de secundaire EGFR T790M-tumor moeten eerder osimertinib hebben gekregen
2. Patiënten met met crizotinib behandeld ALK-geherrangschikt NSCLC moeten een ALK-remmer van de volgende generatie hebben gekregen (bijv. ceritinib, alectinib of brigatinib) H. Voorafgaande palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.

I. Anti-PD-1 Axis-therapie (anti-PD-1 of anti-PD-L1, b.v. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) moet de meest recente systemische antitumorbehandeling zijn die is ontvangen bij alle patiënten met gedocumenteerde progressieve ziekte. De laatste toediening van anti-PD-1-astherapie moet minstens 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn geweest.

A. Patiënten die worden opgenomen in het primaire cohort (primaire resistentie) moeten progressieve ziekte of stabiele ziekte hebben gehad in minder dan 24 weken als de beste klinische respons op anti-PD-1-as monotherapie b. Patiënten die worden opgenomen in het verkennende cohort (verworven resistentie) moeten een stabiele ziekte hebben gehad gedurende ten minste 24 weken, een gedeeltelijke respons of volledige respons als de beste klinische respons op monotherapie met anti-PD-1-as, met daaropvolgende progressie van de ziekte J . Ten minste één tumor die geschikt is voor incisie-, excisie-, kern- of forcepsbiopsie (transbronchiale biopsie). Patiënten moeten bereid zijn om tumorbiopten te ondergaan voordat met de proeftherapie wordt begonnen en 9 tot 10 weken na het starten van de therapie.

A. Als de initiële biopsie excisie zal zijn, kan de uitgesneden tumor niet worden geteld als een doellaesie en moet er een andere laesie zijn die vatbaar is voor incisie-, excisie-, kern- of forcepsbiopsie. In dit scenario kan de tweede biopsie alleen excisie zijn als de uit te snijden laesie geen doellaesie is. B. Cytologische tumorspecimens (bijv. van biopsieën met fijne naalden, of drainage van pleuraal/pericardiaal of ascitesvocht) zijn niet acceptabel. Biopsieën van botlaesies die geen component van zacht weefsel bevatten, zijn evenmin aanvaardbaar (d.w.z. ontkalkte tumormonsters zijn niet acceptabel).

K. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag percentage mislukkingen [< 1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis proeftherapie. Zeer effectieve anticonceptie is er een met een faalpercentage van <0,1%. Geboortebeperkingspillen alleen halen dat percentage niet.

1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) binnen 72 uur na het begin van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
2. Vrouwen die onlangs zijn bevallen, mogen geen borstvoeding meer geven

L. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

- Neutrofielen ≥1500 cellen/μL (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)

• Bloedplaatjes ≥75.000/μL (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzonderingen: Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT≤5 x ULN
• Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (patiënten met een bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven)
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min

Uitsluitingscriteria

A. Heeft in de afgelopen 3 maanden een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische therapie nodig hadden (in de afgelopen 3 jaar) zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. B. Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren. C. Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis hebben van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere anti-PD-1-astherapie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van anti-PD-1-as-therapietoxiciteiten waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze terugkeren met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na bijniercrisis) komen in aanmerking.

D. Voorafgaande behandeling met anti-CTLA-4 therapeutische antilichamen

E. Symptomatische of onbehandelde CZS-metastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de start van proeftherapie.
2. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan.
3. Voltooide stereotactische radiochirurgie ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of volledige hersenbestraling ten minste 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 F. Voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose G. Eerdere palliatieve radiotherapie buiten het CZS binnen 2 weken na de eerste dosis van studie medicijn.

H. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot dexamethason in doses > 2 mg per dag (of een equivalente dosis van andere corticosteroïden), cyclofosfamide, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF ] middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de proeftherapie (steroïden voor inhalatie of lokaal aangebrachte steroïden en acute en chronische standaarddosis NSAID's zijn toegestaan. Vervangende steroïden zijn ook toegestaan).

I. Proefpersonen mogen binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen vaccins hebben gekregen die levend virus bevatten voor de preventie van infectieziekten.

A. Het gebruik van geïnactiveerde seizoensgriepvaccins (bijv. Fluzone®) is zonder beperking toegestaan ​​tijdens de studie.

J. Elke goedgekeurde systemische behandeling tegen kanker, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; de volgende uitzondering is toegestaan:

• TKI's goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC stopten > 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. De baseline-scan moet worden verkregen na stopzetting van eerdere TKI's.

K. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving; de volgende uitzonderingen zijn toegestaan:

• Niet-goedgekeurde/experimentele TKI's stopgezet 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 L. Bekende infectie met HIV, HBV of HCV. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan hepatitis, maar geen bewijs hebben van een actieve of chronische infectie, komen mogelijk in aanmerking.
• Onderwerpen met positieve hepatitis C-antilichamen en negatieve kwantitatieve hepatitis C door polymerasekettingreactie komen in aanmerking.

M. Actieve systemische infectie die een systemische antibioticabehandeling vereist binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling N. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of psychiatrische ziekte/sociale situaties die therapietrouw zouden beperken met studievereisten O. Grote operatie of traumatisch letsel binnen 4 weken na het starten van het studiegeneesmiddel P. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Q. Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt voor de patiënt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt.