Ipilimumab 和 Nivolumab 在抗 PD-1 轴治疗耐药晚期非小细胞肺癌患者中的应用。

纳入标准

A. 签署知情同意书 B. 遵守方案的能力 C. 年龄≥18 岁 D. 组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性（即不符合确定性放化疗条件的 IIIB 期、IV 期或复发性）NSCLC（根据美国联合委员会/AJCC 分期系统） E. ECOG 体能状态 0 至 2 F. 可测量疾病，如 RECIST v1.1 所定义。 既往照射过的病灶，放疗后进展明显的，可以算作靶病灶。

G. 未接受过化疗和接受过治疗的患者将符合条件，对既往治疗的次数没有限制。 已知携带 ALK 重排或已知对 FDA 批准的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感的 EGFR 突变的 NSCLC 患者只有在经历疾病进展（治疗期间或治疗后）或对 FDA 批准的 EGFR TKI 不耐受或ALK TKI，分别。

1. 携带继发性 EGFR T790M 肿瘤的经 TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者必须既往接受过奥希替尼治疗
2. 克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者必须接受过下一代 ALK 抑制剂（例如 ceritinib、alectinib 或 brigatinib） H. 先前的姑息性放疗必须在研究药物首次给药前至少 2 周完成。

I. 抗 PD-1 轴治疗（抗 PD-1 或​​抗 PD-L1，例如 nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab）必须是所有患者最近接受的全身性抗肿瘤治疗，有记录的进展性疾病。 最后一次给予抗 PD-1 轴治疗必须在研究药物首次给药前至少 3 周。

A。被纳入主要队列（主要抵抗）的患者必须具有进展性疾病或稳定疾病少于 24 周作为抗 PD-1 轴单药治疗的最佳临床反应 b。 被纳入探索性队列（获得性耐药）的患者必须具有至少 24 周的稳定疾病、部分反应或完全反应作为抗 PD-1 轴单药治疗的最佳临床反应，随后疾病进展 J . 至少一种肿瘤适合切开、切除、核心或镊子（经支气管）活检。 患者必须愿意在开始试验治疗前以及治疗开始后 9 至 10 周接受肿瘤活检。

A。 如果最初的活检是切除的，则切除的肿瘤不能算作目标病灶，并且必须有另一个病灶适合切开、切除、核心或镊子活检。 在这种情况下，如果要切除的病灶不是目标病灶，则只能切除第二次活检。 b. 细胞学肿瘤标本（例如来自细针活检，或胸膜/心包或腹水引流液）是不可接受的。 没有软组织成分的骨病变活检也是不可接受的（即 脱钙的肿瘤样本是不可接受的）。

K. 对于有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者，（患者和/或伴侣）同意使用高效的避孕方式（即失败率低的避孕方式[<每年 1%] 当持续和正确使用时）并在最后一次试验治疗后继续使用 6 个月。 高效避孕是一种失败率<0.1%的避孕方法。 避孕药本身达不到这个速度。

1. 育龄妇女必须在研究药物给药开始后 72 小时内进行阴性妊娠试验（血清或尿液）
2. 最近分娩的妇女不得再进行母乳喂养

L. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

- 中性粒细胞≥1500 个细胞/μL（第 1 周期第 1 天前 2 周内没有粒细胞集落刺激因子支持）

• 血小板≥75,000/μL（首次研究药物给药后 2 周内不允许输血以达到此水平）
• 血红蛋白≥9.0 g/dL
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 机构正常上限 (ULN)，但以下情况除外： 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN
• 血清胆红素≤1.5 x ULN（已知患有吉尔伯特病且血清胆红素水平≤3 x ULN 的患者可入组）
• 血清肌酐≤1.5 x ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min

排除标准

A. 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代治疗中稳定的受试者，或不需要全身治疗的牛皮癣（在过去 3 年内）的受试者将不会被排除在研究之外。 B. 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的间质性肺病 C. 受试者不得有与既往抗 PD-1 轴治疗相关的危及生命的毒性病史 a.具有抗 PD-1 轴治疗毒性史且采用标准对策（例如，肾上腺危象后激素替代）不太可能复发的受试者符合条件。

D. 先前用抗 CTLA-4 治疗性抗体治疗

E. 有症状或未经治疗的 CNS 转移。 具有治疗过的无症状 CNS 转移病史的患者符合以下所有标准：

1. 没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和开始试验治疗之间存在中间进展。
2. 不需要持续使用地塞米松治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药。
3. 在第 1 周期第 1 天前至少 1 周完成立体定向放射外科手术，或在第 1 周期第 1 天前至少 2 周完成全脑放疗 F. 软脑膜癌病史 G. 在第一次给药后 2 周内在 CNS 外进行过姑息性放疗研究药物。

H. 全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于每日剂量 > 2 mg 的地塞米松（或等效剂量的其他皮质类固醇）、环磷酰胺、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [anti-TNF ] 药物）开始试验治疗前 2 周内（吸入或局部应用类固醇，以及急性和慢性标准剂量 NSAIDs 是允许的。 也允许使用替代类固醇）。

I. 受试者必须在第一次研究药物给药前 12 周内未接种过含有活病毒的预防传染病的疫苗。

A。 将允许在研究中不受限制地使用灭活的季节性流感疫苗（例如 Fluzone®）。

J. 在研究治疗开始前 3 周内，任何经批准的全身抗癌治疗；允许以下例外：

• 批准用于治疗 NSCLC 的 TKI 在第 1 周期第 1 天之前 > 7 天停用。 基线扫描必须在停用之前的 TKI 后进行。

K. 在入组前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验；允许以下例外情况：

• 未经批准/实验性 TKI 在第 1 周期第 1 天前 14 天停用 L. 已知感染 HIV、HBV 或 HCV。 先前接触过肝炎但没有活动性或慢性感染证据的患者可能符合条件。
• 丙型肝炎抗体阳性和聚合酶链反应定量丙型肝炎阴性的受试者符合条件。

M. 研究治疗药物首次给药前 72 小时内需要全身抗生素治疗的活动性全身感染 N. 无法控制的并发疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或会限制依从性的精神疾病/社交情况有研究要求 O. 开始研究药物后 4 周内进行大手术或外伤 P. 怀孕或哺乳期妇女。 问。 主要研究者认为会使研究药物的给药对患者有害或会混淆对不良事件的解释的任何潜在的医疗状况。