Ipilimumabe e Nivolumabe em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado Resistente à Terapia Anti-PD-1-eixo.

Critério de inclusão

A. Consentimento informado assinado B. Capacidade de cumprir o protocolo C. Idade ≥18 anos D. Histologicamente ou citologicamente documentado, localmente avançado ou metastático (ou seja, Estágio IIIB não elegível para quimiorradioterapia definitiva, Estágio IV ou recorrente) NSCLC (por o sistema de estadiamento American Joint Committee/AJCC) E. Status de desempenho ECOG de 0 a 2 F. Doença mensurável, conforme definido por RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas podem ser contadas como lesões-alvo se progredirem claramente após a radiação.

G. Os pacientes tratados e não tratados com quimioterapia serão elegíveis, sem limite no número de terapias anteriores. Pacientes com NSCLC conhecido por abrigar um rearranjo ALK, ou mutação EGFR conhecida por ser sensível a inibidores de tirosina quinase (TKI) aprovados pela FDA, só são elegíveis após sofrerem progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância a um EGFR TKI aprovado pela FDA ou ALK TKI, respectivamente.

1. Pacientes com NSCLC mutante de EGFR tratado com TKI abrigando o tumor secundário EGFR T790M devem ter recebido osimertinibe antes
2. Pacientes com NSCLC rearranjado de ALK tratado com crizotinibe devem ter recebido um inibidor de ALK de próxima geração (p. ceritinib, alectinib ou brigatinib) H. A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

I. Terapia anti-PD-1 Axis (anti-PD-1 ou anti-PD-L1, por exemplo nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) deve ser o tratamento antitumoral sistêmico mais recente recebido em todos os pacientes, com doença progressiva documentada. A última administração da terapia do eixo anti-PD-1 deve ter ocorrido pelo menos 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

a. Os pacientes a serem inscritos na coorte primária (resistência primária) devem ter doença progressiva ou doença estável há menos de 24 semanas como a melhor resposta clínica à monoterapia anti-PD-1-axis b. Os pacientes a serem incluídos na coorte exploratória (resistência adquirida) devem ter doença estável por pelo menos 24 semanas, resposta parcial ou resposta completa como a melhor resposta clínica à monoterapia anti-PD-1-eixo, com subsequente progressão da doença J . Pelo menos um tumor passível de biópsia incisional, excisional, core ou fórceps (transbrônquica). Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais antes de iniciar a terapia experimental e 9 a 10 semanas após o início da terapia.

a. Se a biópsia inicial for excisional, o tumor excisado não pode ser contado como uma lesão-alvo e deve haver outra lesão passível de biópsia incisional, excisional, core ou fórceps. Nesse cenário, a segunda biópsia só pode ser excisional se a lesão a ser excisada não for uma lesão-alvo. b. Espécimes tumorais citológicos (por exemplo, de biópsias com agulha fina ou drenagem de fluido pleural/pericárdico ou ascítico) não são aceitáveis. Biópsias de lesões ósseas que não possuem um componente de tecido mole também não são aceitáveis ​​(ou seja, amostras tumorais descalcificadas não são aceitáveis).

K. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (por paciente e/ou parceiro) para usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz (isto é, uma que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 6 meses após a última dose da terapia experimental. A contracepção altamente eficaz é aquela com uma taxa de falha <0,1%. As pílulas anticoncepcionais por conta própria não atingem essa taxa.

1. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 72 horas após o início da administração do medicamento do estudo
2. Mulheres que deram à luz recentemente não devem mais amamentar

L. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

- Neutrófilos ≥1500 células/μL (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)

• Plaquetas ≥75.000/μL (a transfusão para atingir esse nível não é permitida dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x limite superior normal da instituição (LSN) com as seguintes exceções: Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT≤5 x LSN
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida com nível de bilirrubina sérica ≤3 x LSN podem ser inscritos)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min

Critério de exclusão

A. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de esteroides inalatórios ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável na reposição hormonal ou psoríase que não necessite de terapia sistêmica (nos últimos 3 anos) não serão excluídos do estudo. B. Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento C. Os indivíduos não devem ter um histórico de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia anterior do eixo anti-PD-1 a. Indivíduos com histórico de toxicidades de terapia do eixo anti-PD-1 que provavelmente não recorrerão com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal) são elegíveis.

D. Tratamento prévio com anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4

E. Metástases do SNC sintomáticas ou não tratadas. Pacientes com histórico de metástases do SNC assintomáticas tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

1. Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início da terapia experimental.
2. Nenhuma necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC; anticonvulsivantes em uma dose estável são permitidos.
3. Radiocirurgia estereotáxica concluída pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 ou radiação cerebral total pelo menos 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 F. História de carcinomatose leptomeníngea G. Radioterapia paliativa anterior fora do SNC dentro de 2 semanas após a primeira dose de medicamento em estudo.

H. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, dexametasona em doses > 2 mg por dia (ou dose equivalente de outros corticosteroides), ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomida e fator de necrose antitumoral [anti-TNF ] agentes) dentro de 2 semanas antes de iniciar a terapia experimental (esteróides inalados ou aplicados topicamente e NSAIDs de dose padrão aguda e crônica são permitidos. Esteróides de substituição também são permitidos).

I. Os indivíduos não devem ter recebido vacinas contendo vírus vivos para prevenção de doenças infecciosas nas 12 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

a. O uso de vacinas inativadas contra influenza sazonal (por exemplo, Fluzone®) será permitido no estudo sem restrições.

J. Qualquer terapia anti-câncer sistêmica aprovada, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; a seguinte exceção é permitida:

• TKIs aprovados para tratamento de NSCLC descontinuados > 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. A varredura de linha de base deve ser obtida após a descontinuação de TKIs anteriores.

K. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica até 28 dias antes da inscrição; as seguintes exceções são permitidas:

• TKIs não aprovados/experimentais descontinuados 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 L. Infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV. Pacientes com exposição prévia à hepatite, mas sem evidência de infecção ativa ou crônica, podem ser elegíveis.
• Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por reação em cadeia da polimerase são elegíveis.

M. Infecção sistêmica ativa que requer tratamento antibiótico sistêmico dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo N. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão com os requisitos do estudo O. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo P. Mulheres grávidas ou lactantes. Q. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do Investigador Principal, torne a administração do medicamento do estudo perigosa para o paciente ou obscureça a interpretação de eventos adversos.