Ipilimumab og Nivolumab hos patienter med anti-PD-1-akse terapiresistent avanceret ikke-småcellet lungekræft.

Inklusionskriterier

A. Underskrevet informeret samtykke B. Evne til at overholde protokollen C. Alder ≥18 år D. Histologisk eller cytologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk (dvs. trin IIIB ikke kvalificeret til endelig kemoradioterapi, trin IV eller tilbagevendende) NSCLC (pr. American Joint Committee/AJCC staging system) E. ECOG præstationsstatus på 0 til 2 F. Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan tælles som mållæsioner, hvis de udvikler sig tydeligt efter stråling.

G. Kemoterapi-naive og behandlede patienter vil være berettigede, uden begrænsning på antallet af tidligere behandlinger. Patienter med NSCLC, der vides at have en ALK-omlejring eller EGFR-mutation, der vides at være følsomme over for FDA-godkendte tyrosinkinasehæmmere (TKI), er kun kvalificerede efter at have oplevet sygdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerance over for en FDA-godkendt EGFR TKI eller ALK TKI, hhv.

1. Patienter med TKI-behandlet EGFR-mutant NSCLC, der huser den sekundære EGFR T790M-tumor, skal tidligere have modtaget osimertinib
2. Patienter med crizotinib-behandlet ALK-omlejret NSCLC skal have modtaget en næste generation af ALK-hæmmere (f. ceritinib, alectinib eller brigatinib) H. Tidligere palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.

I. Anti-PD-1-akseterapi (anti-PD-1 eller anti-PD-L1, f.eks. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) skal være den seneste systemiske antitumorbehandling modtaget hos alle patienter med dokumenteret progressiv sygdom. Sidste administration af anti-PD-1-aksebehandling skal have været mindst 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

en. Patienter, der skal optages i den primære kohorte (primær resistens), skal have haft progressiv sygdom eller stabil sygdom i mindre end 24 uger som det bedste kliniske respons på anti-PD-1-akse monoterapi. Patienter, der skal optages i den eksplorative kohorte (erhvervet resistens), skal have haft stabil sygdom i mindst 24 uger, delvis respons eller fuldstændig respons som det bedste kliniske respons på anti-PD-1-akse monoterapi med efterfølgende progression af sygdom J . Mindst én tumor, der er modtagelig for incisions-, excisions-, kerne- eller pincet (transbronchial) biopsi. Patienter skal være villige til at gennemgå tumorbiopsier før påbegyndelse af forsøgsbehandling og 9 til 10 uger efter påbegyndelse af behandlingen.

en. Hvis den indledende biopsi vil være excisional, kan den udskårne tumor ikke tælles som en mållæsion, og der skal være en anden læsion, der er modtagelig for incisions-, excisions-, core- eller pincetbiopsi. I dette scenarie kan den anden biopsi kun være excisional, hvis læsionen, der skal udskæres, ikke er en mållæsion. b. Cytologisk tumorprøver (f.eks. fra finnålsbiopsier eller dræning af pleural-/pericardie- eller ascitesvæske) er ikke acceptable. Biopsier af knoglelæsioner, der ikke har en bløddelskomponent, er heller ikke acceptable (dvs. afkalkede tumorprøver er ikke acceptable).

K. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 % pr. år], når det anvendes konsekvent og korrekt) og for at fortsætte brugen i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandling. Meget effektiv prævention er en prævention med en fejlrate på <0,1 %. P-piller i sig selv opnår ikke den rate.

1. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 72 timer efter påbegyndelse af administrationen af ​​studiemedicin
2. Kvinder, der lige har født, må ikke længere amme

L. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:

- Neutrofiler ≥1500 celler/μL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)

• Blodplader ≥75.000/μL (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter den første administration af studielægemidlet)
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelser: Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALT≤5 x ULN
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤3 x ULN, kan tilmeldes)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min.

Eksklusionskriterier

A. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver periodisk brug af inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Personer med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 3 år), vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. B. Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet C. Forsøgspersoner må ikke have en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere anti-PD-1-aksebehandling. Forsøgspersoner med en historie med anti-PD-1-akseterapitoksicitet, som sandsynligvis ikke vil gentage sig med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter binyrekrise) er kvalificerede.

D. Forudgående behandling med anti-CTLA-4 terapeutiske antistoffer

E. Symptomatiske eller ubehandlede CNS-metastaser. Patienter med en historie med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

1. Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret behandling og starten af ​​forsøgsbehandlingen.
2. Intet løbende behov for dexamethason som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt.
3. Afsluttet stereotaktisk strålekirurgi mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1 eller helhjernestråling mindst 2 uger før cyklus 1, dag 1 F. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose G. Forudgående palliativ strålebehandling uden for CNS inden for 2 uger efter den første dosis af studere lægemiddel.

H. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, dexamethason i doser > 2 mg dagligt (eller tilsvarende dosis af andre kortikosteroider), cyclophosphamid, tacrolimus, sirolimus, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor-nekrose ]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandling (inhalerede eller topisk påførte steroider og akutte og kroniske standarddosis-NSAID'er er tilladt. Erstatningssteroider er også tilladt).

I. Forsøgspersoner må ikke have modtaget vacciner indeholdende levende virus til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 12 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.

en. Brugen af ​​inaktiverede sæsonbestemte influenzavacciner (f.eks. Fluzone®) vil være tilladt ved undersøgelse uden begrænsninger.

J. Enhver godkendt systemisk anti-cancerterapi inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; følgende undtagelse er tilladt:

• TKI'er godkendt til behandling af NSCLC seponeret > 7 dage før cyklus 1, dag 1. Baseline-scanningen skal foretages efter seponering af tidligere TKI'er.

K. Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før tilmelding; følgende undtagelser er tilladt:

• Ikke-godkendte/eksperimentelle TKI'er afbrudt 14 dage før cyklus 1, dag 1 L. Kendt infektion med HIV, HBV eller HCV. Patienter med tidligere eksponering for hepatitis, men ingen tegn på aktiv eller kronisk infektion, kan være berettigede.
• Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved polymerasekædereaktion er kvalificerede.

M. Aktiv systemisk infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 72 timer før første dosis af undersøgelsesbehandling N. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse compliance med undersøgelseskrav O. Større operation eller traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet P. Kvinder, der er gravide eller ammende. Q. Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter hovedforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig for patienten eller vil sløre fortolkningen af ​​uønskede hændelser.