脂肪肝（NAFLD）のライフスタイル介入 (FOIEGRAS)

バックグラウンド

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、より病的な結果である非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を含め、世界で最も一般的な慢性肝疾患であると考えられており、人口の 6 ～ 37% が罹患しています。 NAFLD はいわゆる「サイレント キラー」であり、臨床症状は、もはや治療不可能な疾患の後期段階でのみ表面化します。 未治療の場合、NAFLD/NASH は肝硬変や肝細胞癌を引き起こし、肝不全に至る可能性があります。 遺伝的評価やミトコンドリア機能障害など、いくつかの要因が NAFLD の病因に寄与している可能性があります。 遺伝的要因は、NAFLD の病態生理学的側面とその自然史に影響を与える可能性があります。 ヨーロッパの人口は、この点で役割を果たすことができる遺伝的変異体をホストしているようです. 最近、酵素アディポヌトリン (PNPLA3) の一般的なバリアント p.I148M が、脂肪肝および非アルコール性脂肪性肝炎、ならびにその病理生物学的後遺症である線維症、肝硬変、および肝細胞がんの主要な遺伝的決定因子として浮上しています。 PNPLA3 は、脂肪滴関連、炭水化物調節型の脂質生成および/または脂肪分解酵素をコードします。 PNPLA3 バリアントのホモ接合保因者 (つまり、PNPLA3 対立遺伝子 [M] の存在) は、アルコールやウイルス性肝炎などの他の危険因子がない場合に肝硬変を発症する傾向があります。 さらに、PNPLA3 p.I148M バリアントは、PNPLA3 野生型対立遺伝子の保因者と比較して、肥満手術後の肝臓脂肪含有量の大幅な減少と関連しています。

他のバリアントも役割を果たしている可能性があり、膜貫通型 6 スーパーファミリー メンバー 2 (TM6SF2) p.E167K、および 7 を含む膜結合型 O-アシルトランスフェラーゼ ドメイン (MBOAT7) rs641738 が含まれます。 PNPLA3 も TM6SF2 リスク対立遺伝子も、NAFLD の食事介入に対する反応を損ないません。 MBOAT7 多型は、トリグリセリド、総コレステロール、低密度リポタンパク質、および血清グルコース レベルの増加に関連しており、メタボリック シンドロームおよび脂肪肝に関連するすべての要因です。

NAFLD/NASH の患者は、腸の透過性と腸内細菌叢の障害を示します。 ほとんどの場合、NAFLD/NASH は内臓脂肪を含む他の代謝状態と強く関連しています。

肝生検は、NAFLD の診断と病期分類のゴールド スタンダードですが、本質的に侵襲的であり、スクリーニング ツールとして簡単に使用することはできません。 他の画像技術には、非侵襲的で脂肪肝 (>20%-30%) を検出でき、フォローアップ研究で簡単に使用できる超音波検査が含まれます。 コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、および分光法は、脂肪肝の検出に使用される代替画像技術です。 しかし、それらはより良い精度を示すことができず、高価であり、悪影響 (放射線など) をもたらす可能性があります。 したがって、それらはスクリーニング ツールとして実行可能ではありません。 肝酵素は肝疾患の代理マーカーを表しますが、精度は限られています。 超音波によると、NAFLD の有病率は 11% ～ 30% です。 米国では、超音波検査による NAFLD は 5% ～ 33% の範囲にあるようです。 肝線維症は、肝線維症の代理マーカーである肝臓の硬さを推定するための超音波ベースのアプローチである音響放射力インパルス画像法 (ARFI) によって非侵襲的に評価することができます。 ARFI イメージングは​​、持続時間の短い高強度の音響パルスに基づいて、組織に機械的励起を生成します。 局所的な組織の変位とせん断波の伝播は、組織の励起に続きます。 波の速度は線維化の程度と相関しており、線維化の量が増加するにつれてせん断波の速度が増加することを意味します。 最適なカットオフ値は、さまざまな研究によって提供されています。 Crespo らによる研究では。 (2012)、F2 線維症以上の 88 人の患者における ARFI イメージングの感度は、1.44 m/s のカットオフを使用して 85% であり、F4 線維症については、1.9 m/s のカットオフを使用して 92% でした。 対応する特異度は、それぞれ 76% と 87% でした。 別の研究では、慢性肝疾患のために肝生検を受けている 321 人の患者で、ARFI が超音波ベースのトランジェント エラストグラフィと比較されました。 肝硬変または重度の線維症の診断では、ARFI と超音波ベースのトランジェント エラストグラフィとの間に差は見られず、痩せた患者では ARFI の方が優れていました。 非肥満患者の肝硬変および重度の線維症の受信者動作特性 (ROC) 曲線下面積は、それぞれ 0.92 および 0.91 でした。 肥満患者では、それぞれ 0.63 と 0.63 でした。

直接的または間接的ないくつかの血清学的マーカーが精巧に作られていますが、常に検証されているわけではありません。 主な制限には、それらがバイオマーカーではなくサロゲートと見なされるという事実、マーカーのいずれも肝臓特異的ではない (炎症の同時部位が血清レベルに寄与する可能性がある)、およびそれらは通常沈着ではなくマトリックス代謝回転の速度を反映するため、結果は炎症活性が高い場合は、より上昇します。 反対に、最小限の炎症が存在する場合でも、広範なマトリックス沈着が発生する可能性があります。 最後に、血清レベルはクリアランス率 (つまり、 類洞内皮細胞の機能不全だけでなく、胆汁排泄の障害もある）（表3）。 全体として、さまざまなパネルの研究は、血清学的検査が、重大な線維症患者 (F2 から F4) と重大な線維症のない患者 (F0 から F1) を区別する優れた能力を持っていることを示唆していますが、これまでのところ、異なるタイプ間の決定的な区別をもたらす標準的な検査はありません。 Fスコアの。

呼気検査 (BT) は、肝疾患患者の機能診断とフォローアップに追加の洞察を提供する、新しい間接的な「動的」ツールを表します。

肝臓学における BT の原則は、生化学的および薬理学的考察に基づいています。 肝障害のメカニズムには、多くの場合、ミクロソーム肥大、ミトコンドリア異常、ペルオキシソーム代謝の活性化 (すなわち、 長鎖脂肪酸）。 したがって、BT によるそのようなオルガネラの特定の機能を評価することは、臨床医に有用な情報を提供する可能性があります。 また、BTs は、代謝活性物質の肝臓クリアランスを評価することにより、特定の時間依存代謝プロセスの研究を可能にします。 この文脈では、所与の外因性基質について：

HEPATIC CLEARANCE = HEPATIC PERFUSION x HEPATIC EXTRACTION (HEPATIC EXTRACTION は、流入濃度と流出濃度の差÷プローブの流入濃度の比)。

肝クリアランスは、流量制限 (範囲 0.7-1.0) として定義されます。 または酵素制限 (<0.3)。

肝臓の代謝経路は本質的に複雑であるため、単一の機能検査で肝機能全体を調査することはできません。 したがって、サイトゾル、ミクロソーム、またはミトコンドリアの機能を評価するために、さまざまな基質が使用されます。 このような基質は、炭素 13C の天然安定同位体 (現在最も広く使用されている同位体) でマークされています。 腸で吸収された後、与えられた基質はさまざまなレベルで肝臓の代謝を受け、最終的には、特定の肝臓の代謝機能のマーカーとして呼気中に 13CO2 が生成および出現します。

肝ミクロソーム機能の研究のための BT には、メタセチンの使用が含まれます。メタセチンは、フェナセチンの誘導体であり、肝臓ミクロソーム酵素系 CYP1A2 によってアセトアミノフェンと 13CO2 に単一の O-脱アルキル化ステップによって急速に代謝されます。 メタセチンは抽出率が高く (E>0.8)、広範な初回通過クリアランスを受けるため、その代謝は肝臓の血流の変化と肝臓の「初回通過」効果によって変化する可能性があります。 メタセチンの代謝能力は、成人より高齢者の方が低い。 メタセチン BT は、組織学的に証明された慢性肝疾患を有する患者の肝障害の程度を正確に評価し、慢性進行性肝炎と肝硬変および早期肝硬変 (Child A) と非肝硬変患者とを区別することが示されました。 メタセチン BT は、慢性 HCV 患者の臨床転帰の有用な予測マーカーでした。 さらに、メタセチン BT は、生化学的パラメータよりも、慢性 HCV 感染患者の線維化の程度をより適切に推定できます (すなわち、 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼと血小板の比率、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼの比率）またはFibroindex。 ケトイソカプロン酸 (KICA) は、ロイシンの代謝における中間体です。 KICA の脱炭酸と CO2 の生成は、ミトコンドリアの分岐鎖アミノ酸の脱炭酸機能を反映しています。 このステップは、固定用量のロイシンの同時投与によって、ロイシンへのアミノ基転移 (KICA 除去の主要な競合経路) が抑制された場合に観察されます。 この KICA の代謝経路は、実験モデル、分離されたミトコンドリア、アセチルサリチル酸または低エタノール摂取量で治療された健康な被験者、および肝疾患の患者でテストされています。 KICAのミトコンドリア脱炭酸能力は、健康な被験者や単純な脂肪肝の患者と比較して、進行した非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の患者で低いことがわかりました。 特に、13C-KICA 後の 13CO2 累積回復値は、線維症の程度、血清ヒアルロン酸、および NASH 患者の体格と反比例の関係にありました。 13C-KICA BT を使用して研究を拡張したところ、肝細胞癌 (HCC) を有する肝硬変患者では、HCC のない肝硬変患者と同一の Child-Pugh スコアと比較して、KICA 脱炭酸が有意に低いことがわかりました。 さらに、KICA の脱炭酸は、高周波アブレーション後に乱れましたが、経動脈的化学塞栓術の後ではありませんでした。 最後に、HCC の再発は、KICA 脱炭酸の初期の減少と関連していました。 別の文脈では、我々は最近、大規模な肝エキノコックス症に苦しむ女性患者で 13C-KICA BT が異常であることを発見しました (したがって、ミトコンドリアの機能不全を示唆しています)。 注目すべきことに、ミトコンドリアの肝機能は、嚢胞周囲切除術および限定肝切除術後に改善されました。 KICA BT は、肝ミトコンドリア機能に対する薬物効果の評価に役立ちます。 ミトコンドリアに蓄積し、呼吸複合体または電子伝達を妨害するような薬物の使用後に、肝障害が発生する可能性があります。 KICA BT は、潜在的に毒性のある薬物を投与する前にこれらのオルガネラの完全性を確認し、症状が現れる前に薬物誘発性のミトコンドリア損傷を検出して、タイムリーに患者を管理し、副作用を防ぐのに役立ちます。 例としては、タクロリムス、アスピリン、および麦角アルカロイドがあります。 潜在的なアプリケーションは、アミオダロン、バルプロ酸、およびレトロウイルス薬にもあります。

研究の目的

mtFOIE GRAS Uniba H2020 プロジェクトの目的は、ライフスタイルと食事の介入プログラムを使用して、NAFLD/NASH 患者の管理における 3 年間の減量のランダム化比較試験を実施することです。 生検または超音波検査（米国）で証明されたNAFLD / NASHを持つ過体重または肥満の個人は、標準的な医療およびNAFLD / NASH、健康的な食事、減量、および運動に関連する教育セッションを受けるために無作為化されます（対照群）。または、少なくとも 7 ～ 10% の減量を目標とする集中的な体重管理 (ライフスタイル介入グループ)。 減量介入は、地中海介入ダイエットをモデルにしています。 集中的なライフスタイル介入による 7 ～ 10% の体重減少は、NAFLD/NASH の臨床的、米国的、人体計測的、および生化学的特徴、ならびに腸の透過性および糞便微生物叢の改善につながるという仮説を立てています。