지방간의 생활 습관 개입(NAFLD) (FOIEGRAS)

배경

보다 병리학적 결과인 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하여 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전 세계적으로 인구의 6~37%에 영향을 미치는 가장 흔한 만성 간 질환으로 여겨집니다. NAFLD는 더 이상 치료할 수 없는 질병의 후기 단계에서만 임상 증상이 나타나기 때문에 소위 '조용한 살인자'입니다. 치료하지 않으면 NAFLD/NASH는 간경변증과 간세포 암종으로 이어져 간부전으로 이어질 수 있습니다. 유전적 평가 및 미토콘드리아 기능 장애를 포함하여 몇 가지 요인이 NAFLD의 발병에 기여할 수 있습니다. 유전적 요인은 NAFLD의 병태생리학적 측면과 자연사에 영향을 미칠 수 있습니다. 유럽 ​​인구는 이와 관련하여 역할을 할 수 있는 유전적 변이를 수용하는 것으로 보입니다. 최근 효소 아디포뉴트린(PNPLA3)의 공통 변이체 p.I148M은 간 지방증 및 비알코올성 지방간염뿐만 아니라 병리학적 후유증인 섬유증, 간경변 및 간세포암의 주요 유전적 결정 인자로 부상했습니다. PNPLA3은 지질 방울 관련, 탄수화물 조절 지방 생성 및/또는 지방 분해 효소를 암호화합니다. PNPLA3 변이의 동형접합 보인자(즉, PNPLA3 대립 유전자[M]의 존재)는 알코올 또는 바이러스성 간염과 같은 다른 위험 요인이 없는 경우 간경변이 발생하기 쉽습니다. 더욱이, PNPLA3 p.I148M 변이체는 PNPLA3 야생형 대립유전자의 운반체와 비교하여 비만 수술 후 간 지방 함량의 더 큰 감소와 관련이 있습니다.

다른 변이체도 역할을 할 수 있으며 transmembrane 6 superfamily member 2(TM6SF2) p.E167K 및 막 결합 O-acyltransferase 도메인 포함 7(MBOAT7) rs641738을 포함합니다. PNPLA3 또는 TM6SF2 위험 대립 유전자는 NAFLD의식이 중재에 대한 반응을 손상시키지 않습니다. MBOAT7 다형성은 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 및 혈청 포도당 수치 증가와 관련이 있으며 모든 요인은 대사 증후군 및 간 지방증과 관련이 있습니다.

NAFLD/NASH 환자는 장 투과성 및 장내 미생물의 교란을 나타냅니다. 대부분의 경우 NAFLD/NASH는 내장 지방과 같은 다른 대사 상태와 밀접한 관련이 있습니다.

간 생검은 NAFLD의 진단 및 병기결정을 위한 황금 표준이지만 본질적으로 침습적이며 스크리닝 도구로 쉽게 사용할 수 없습니다. 다른 영상 기술에는 비침습적이며 간 지방증(>20%-30%)을 감지할 수 있고 후속 연구에 쉽게 사용할 수 있는 초음파 검사가 포함됩니다. 전산화 단층 촬영, 자기 공명 영상 및 분광법은 간 지방증을 감지하는 데 사용되는 대체 영상 기술입니다. 그러나 더 나은 정확도를 보여주지 못했고 비용이 많이 들며 부작용(예: 방사선)을 가져올 수 있습니다. 따라서 선별 도구로 사용할 수 없습니다. 간 효소는 간 질환의 대리 마커를 나타내지만 정확도는 제한적입니다. 초음파로 NAFLD 유병률은 11%-30%입니다. 미국에서 초음파 NAFLD는 5%-33% 범위로 나타납니다. 간 섬유증은 간 섬유증의 대리 마커인 간 경직도를 추정하기 위한 초음파 기반 접근법인 음향 방사선 임펄스 이미징(ARFI)에 의해 비침습적으로 평가될 수 있습니다. ARFI 이미징은 조직에서 기계적 여기를 생성하기 위해 단기간의 고강도 음향 펄스를 기반으로 합니다. 국소 조직 변위 및 전단파 전파는 조직 여기를 따릅니다. 파동의 속도는 섬유화의 정도와 상관관계가 있으며, 이는 섬유화의 양이 증가함에 따라 전단파 속도가 증가함을 의미합니다. 최적의 컷오프 값은 다양한 연구를 통해 제공됩니다. Crespo 등의 연구에서. (2012), ≥F2 섬유증에 대한 88명의 환자에서 ARFI 이미징의 민감도는 1.44m/s의 컷오프를 사용하여 85%였고 F4 섬유증의 경우 1.9m/s의 컷오프를 사용하여 92%였습니다. 해당 특이성은 각각 76%와 87%였습니다. 또 다른 연구에서는 만성 간 질환으로 간 생검을 받는 321명의 환자를 대상으로 ARFI를 초음파 기반 과도 탄성촬영술과 비교했습니다. 간경화 또는 중증 섬유증의 진단을 위한 ARFI와 초음파 기반 일시적 탄성촬영술 사이에는 차이가 발견되지 않았으며 ARFI는 날씬한 환자에서 더 우수했습니다. 비만이 아닌 환자에서 간경화 및 중증 섬유증에 대한 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 아래 면적은 각각 0.92 및 0.91이었습니다. 비만 환자의 경우 각각 0.63과 0.63이었다.

직접적이든 간접적이든 몇 가지 혈청학적 마커가 정교해졌지만 변함없이 검증되지는 않았습니다. 주요 제한 사항은 이들이 바이오마커가 아닌 대용물로 간주되고 마커 중 어느 것도 간 특이적이지 않으며(동시 염증 부위가 혈청 수준에 기여할 수 있음) 일반적으로 침착이 아닌 매트릭스 회전율을 반영하기 때문에 결과가 다음과 같은 경향이 있다는 것입니다. 염증 활동이 높을 때 더 높아집니다. 다른 한편으로, 최소한의 염증이 있는 경우에도 광범위한 매트릭스 침착이 발생할 수 있습니다. 마지막으로, 혈청 수치는 제거율(즉, 정현파 내피 세포 기능 장애뿐만 아니라 담즙 배설 장애) (표 3). 전반적으로, 다양한 패널에 대한 연구는 혈청 검사가 유의한 섬유증이 없는 환자(F0에서 F1)와 유의한 섬유증이 있는 환자(F2에서 F4)를 구별하는 좋은 능력을 가지고 있음을 시사합니다. F 점수.

호흡 검사(BT)는 간 질환 환자의 기능적 진단 및 후속 조치에 대한 추가 통찰력을 제공하는 새로운 간접 "동적" 도구를 나타냅니다.

간장학에서 BT의 원리는 생화학적 및 약리학적 고려 사항을 기반으로 합니다. 간 손상의 기전은 종종 미세소체 비대, 미토콘드리아 이상, 과산화소체 대사 활성화(즉, 긴 사슬 지방산). 따라서 BT에 의한 이러한 소기관의 특정 기능 평가는 임상의에게 유용한 정보를 제공할 수 있습니다. 또한 BT는 대사 활성 물질의 간 제거를 평가하여 시간에 따른 특정 대사 과정을 연구할 수 있습니다. 이와 관련하여 주어진 외인성 기질에 대해:

HEPATIC CLEARANCE = HEPATIC PERFUSION x HEPATIC EXTRACTION (여기서 HEPATIC EXTRACTION은 탐침의 유입 농도에 따른 유입 농도와 유출 농도의 차이 ÷ 비율).

간 청소율은 흐름 제한(범위 0.7-1.0)으로 정의됩니다. 또는 효소 제한(<0.3).

간 대사 경로의 고유한 복잡성으로 인해 전체 간 기능을 탐색하는 단일 기능 검사가 허용되지 않습니다. 따라서 다른 기질이 세포질, 미세소체 또는 미토콘드리아 기능을 평가하는 데 사용됩니다. 이러한 기질은 탄소 13C(현재 가장 널리 사용되는 동위원소)의 천연 안정 동위원소로 표시됩니다. 장내 흡수 후 주어진 기질은 다양한 수준에서 간 대사를 거치며 궁극적으로 특정 간 대사 기능의 지표인 호기 중 13CO2의 생성 및 출현을 초래합니다.

간 미세소체 기능 연구를 위한 BT에는 단일 O-탈알킬화 단계에 의해 간 미세소체 효소 시스템 CYP1A2에 의해 아세트아미노펜과 13CO2로 빠르게 대사되는 페나세틴의 유도체인 메타세틴의 사용이 포함됩니다. 메타세틴은 높은 추출(E>0.8)을 갖고 광범위한 초회 통과 제거를 거치기 때문에 간 혈류 변화 및 간 "초회 통과" 효과에 의해 대사가 변경될 수 있습니다. 메타세틴 대사 능력은 성인보다 노인에서 낮습니다. Methacetin BT는 조직학적으로 입증된 만성 간질환 환자에서 간 손상 정도를 정확하게 평가하고 만성 공격성 간염과 간경변증을 구별하고, 초기 간경변증(아동 A)과 비간경변증 환자를 구별하는 것으로 나타났습니다. Methacetin BT는 만성 HCV 환자의 임상 결과에 대한 유용한 예측 마커였습니다. 더욱이, methacetin BT는 생화학적 매개변수(즉, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 혈소판 비율, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 알라닌 아미노트랜스퍼라제 비율) 또는 Fibroindex. 케토이소카프로에이트(KICA)는 류신 대사의 중간체입니다. KICA의 탈카르복실화 및 CO2 생성은 미토콘드리아 분지쇄 아미노산 탈카르복실화 기능을 반영합니다. 이 단계는 류신(KICA 제거를 위한 주요 경쟁 경로)으로의 트랜스아미네이션이 고정 용량의 류신의 병용 투여에 의해 억제될 때 관찰됩니다. KICA의 이 대사 경로는 실험 모델, 분리된 미토콘드리아, 아세틸살리실산 또는 에탄올 섭취량이 적은 건강한 피험자, 간 질환 환자에서 테스트되었습니다. 우리는 KICA의 미토콘드리아 탈카르복실화 능력이 진행성 비알코올성 지방간염(NASH) 환자에서 건강한 피험자 및 단순 간 지방증 환자에 비해 낮다는 것을 발견했습니다. 특히, 13C-KICA에 따른 13CO2 누적 회복 값은 NASH 환자의 섬유화 정도, 혈청 히알루로네이트 및 신체 크기와 반비례 관계가 있었습니다. 우리는 13C-KICA BT로 연구를 확장했으며 HCC가 없는 간경변 환자와 동일한 Child-Pugh 점수에 비해 간세포 암종(HCC)이 있는 간경변 환자에서 KICA 탈카르복실화가 유의하게 낮았다는 것을 발견했습니다. 더욱이, KICA 탈카르복실화는 고주파 절제 후에 혼란스러웠지만 경동맥 화학색전술 후에는 그렇지 않았습니다. 마지막으로, HCC의 재발은 KICA 탈카르복실화의 조기 감소와 관련이 있습니다. 다른 맥락에서 우리는 최근 대규모 간 echinococcosis로 고통받는 여성 환자에서 13C-KICA BT가 비정상(따라서 미토콘드리아 기능 장애를 시사함)임을 발견했습니다. 주목할 점은 미토콘드리아 간 기능이 낭포주위 절제술과 제한된 간 절제술 후 개선되었다는 것입니다. KICA BT는 간 미토콘드리아 기능에 대한 약물 효과 평가에 유용합니다. 간 손상은 미토콘드리아에 축적되어 호흡기 복합체 또는 전자 전달을 방해하는 약물을 사용한 후에 발생할 수 있습니다. KICA BT는 잠재적으로 독성이 있는 약물을 투여하기 전에 이러한 소기관의 완전성을 확인하고 증상이 나타나기 전에 약물 유발 미토콘드리아 손상을 감지하여 환자를 적시에 관리하고 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들면 타크로리무스, 아스피린, 맥각 알칼로이드가 있습니다. 잠재적인 응용 프로그램은 amiodarone, valproate 및 retroviral 약물에도 있습니다.

연구의 목적

mtFOIE GRAS Uniba H2020 프로젝트의 목표는 라이프스타일-식이 중재 프로그램을 사용하여 NAFLD/NASH 환자 관리에서 3년 동안의 체중 감소에 대한 무작위 통제 시험을 수행하는 것입니다. NAFLD/NASH로 입증된 생검 또는 초음파 검사(US)가 있는 과체중 또는 비만인 개인은 NAFLD/NASH, 건강한 식습관, 체중 감소 및 운동(대조군)과 관련된 표준 의료 및 교육 세션을 받도록 무작위 배정됩니다. 또는 최소 7-10%의 체중 감소를 목표로 하는 집중적인 체중 관리(생활 습관 개입 그룹). 체중 감량 개입은 지중해 개입 식단을 모델로 합니다. 우리는 집중적인 생활 방식 개입을 통한 7-10%의 체중 감소가 NAFLD/NASH의 임상적, US, 인체 측정적 및 생화학적 특징뿐만 아니라 장 투과성 및 대변 미생물총의 개선으로 이어질 것이라는 가설을 세웁니다.