Intervence životního stylu u ztučnělých jater (NAFLD) (FOIEGRAS)

Pozadí

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), včetně jeho patologickějších následků, nealkoholické steatohepatitidy (NASH), je považováno za celosvětově nejběžnější chronické onemocnění jater, které postihuje 6 až 37 % populace. NAFLD je takzvaný „tichý zabiják“, protože klinické příznaky se objevují až v pozdních stádiích onemocnění, kdy již není léčitelné. Neléčená NAFLD/NASH může vést k cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu, který vyvrcholí selháním jater. K patogenezi NAFLD může přispět několik faktorů, včetně genetického hodnocení a mitochondriální dysfunkce. Genetické faktory mohou ovlivnit patofyziologické aspekty NAFLD a její přirozenou historii. Zdá se, že evropská populace hostí genetické varianty, které mohou v tomto ohledu hrát roli. Nedávno se běžná varianta p.I148M enzymu adiponutrin (PNPLA3) objevila jako hlavní genetický determinant jaterní steatózy a nealkoholické steatohepatitidy, jakož i jejích patobiologických následků fibrózy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. PNPLA3 kóduje lipogenní a/nebo lipolytický enzym spojený s lipidovými kapkami, sacharidy regulovaný. Homozygotní nosiči varianty PNPLA3 (tj. přítomnost alely PNPLA3 [M]) jsou náchylní k rozvoji cirhózy v nepřítomnosti jiných rizikových faktorů, jako je alkohol nebo virová hepatitida. Navíc varianta PNPLA3 p.I148M je spojena s větším snížením obsahu tuku v játrech po bariatrické operaci ve srovnání s nosiči alel PNPLA3 divokého typu.

Jiné varianty mohou také hrát roli a zahrnují transmembránový 6 člen superrodiny 2 (TM6SF2) p.E167K a doménu O-acyltransferázy vázanou na membránu obsahující 7 (MBOAT7) rs641738. Rizikové alely PNPLA3 ani TM6SF2 nezhoršují odpověď na dietetickou intervenci u NAFLD. Polymorfismus MBOAT7 je spojen se zvýšenými hladinami triglyceridů, celkového cholesterolu, lipoproteinů o nízké hustotě a sérové ​​glukózy, což jsou všechny faktory spojené s metabolickým syndromem a jaterní steatózou.

Pacienti s NAFLD/NASH vykazují poruchy střevní permeability a střevní mikroflóry. Ve většině případů je NAFLD/NASH silně spojen s jinými metabolickými stavy, včetně viscerální adipozity.

Jaterní biopsie je zlatým standardem pro diagnostiku a stanovení stadia NAFLD, ale je invazivní povahy a není snadno použitelná jako screeningový nástroj. Mezi další zobrazovací techniky patří ultrasonografie, která je neinvazivní, dokáže detekovat steatózu jater (>20%-30%) a lze ji snadno použít v následných studiích. Počítačová tomografie, magnetická rezonance a spektroskopie jsou alternativní zobrazovací techniky používané pro detekci steatózy jater. Nedokázaly však vykazovat lepší přesnost, jsou drahé a mohou mít nepříznivé účinky (např. záření). Proto nejsou použitelné jako screeningové nástroje. Jaterní enzymy představují zástupné markery onemocnění jater, ale mají omezenou přesnost. Podle ultrazvuku se prevalence NAFLD pohybuje od 11 % do 30 %. Zdá se, že ve Spojených státech se ultrasonografická NAFLD pohybuje mezi 5 % až 33 %. Jaterní fibrózu lze neinvazivně vyhodnotit pomocí akustického radiačního silového impulsního zobrazení (ARFI), což je ultrazvukový přístup pro odhad ztuhlosti jater, náhradní marker jaterní fibrózy. ARFI zobrazování je založeno na krátkodobých, vysoce intenzivních akustických pulzech, které vytvářejí mechanickou excitaci ve tkáni. Lokalizovaný posun tkáně a šíření smykové vlny následují po excitaci tkáně. Rychlost vln koreluje se stupněm fibrózy, což znamená, že rychlost smykové vlny se zvyšuje se zvyšujícím se množstvím fibrózy. Optimální hraniční hodnoty poskytují různé studie. Ve studii Crespo et al. (2012), senzitivita zobrazení ARFI u 88 pacientů pro fibrózu ≥F2 byla 85 % při použití cut-off 1,44 m/sa pro fibrózu F4 byla 92 procent při použití cut-off 1,9 m/s. Odpovídající specificity byly 76 a 87 procent. V jiné studii byla ARFI srovnávána s přechodnou elastografií na ultrazvuku u 321 pacientů podstupujících jaterní biopsii pro chronické onemocnění jater. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi ARFI a přechodnou elastografií na ultrazvuku pro diagnózu cirhózy nebo těžké fibrózy a ARFI byla lepší u štíhlých pacientů. U neobézních pacientů byla plocha pod křivkami ROC pro cirhózu a těžkou fibrózu 0,92 a 0,91. U obézních pacientů to bylo 0,63 a 0,63.

Bylo vypracováno několik sérologických markerů, ať už přímých nebo nepřímých, ale nebylo vždy ověřeno. Mezi hlavní omezení patří skutečnost, že jsou považovány za náhradní, nikoli biomarkery, žádný z markerů není specifický pro játra (souběžná místa zánětu mohou přispívat k hladinám v séru) a protože obvykle odrážejí rychlost obratu matrice, nikoli ukládání, výsledky mají tendenci být vyšší, když je zánětlivá aktivita vysoká. Na druhé straně, dokonce i v přítomnosti minimálního zánětu, může dojít k rozsáhlému ukládání matrice. A konečně, sérové ​​hladiny jsou ovlivněny rychlostí clearance (tj. nejen dysfunkce sinusoidních endoteliálních buněk, ale také zhoršené vylučování žlučí) (tab. 3). Celkově studie různých panelů naznačují, že sérologické testy mají dobrou schopnost odlišit pacienty s významnou fibrózou (F2 až F4) od pacientů bez významné fibrózy (F0 až F1), i když se dosud neobjevil žádný standardní test poskytující definitivní rozlišení mezi různými typy z F skóre.

Dechové testy (BT) představují nové nepřímé „dynamické“ nástroje, které poskytují další pohled na funkční diagnostiku a sledování pacientů s onemocněním jater.

Principy BT v hepatologii jsou založeny na biochemických i farmakologických úvahách. Mechanismy poškození jater často zahrnují dysfunkci subcelulárních organel, jako je mikrozomální hypertrofie, mitochondriální abnormality, aktivace peroxizomálního metabolismu (tj. mastné kyseliny s dlouhým řetězcem). Posouzení specifických funkcí takových organel pomocí BT tak může poskytnout užitečné informace lékařům. BT také umožňují studium specifických časově závislých metabolických procesů hodnocením jaterní clearance metabolicky aktivních látek. V této souvislosti pro daný exogenní substrát:

JATERNÍ VŮLE = JATERNÍ PERFUZE x JATERNÍ EXTRAKCE (kde JATERNÍ EXTRAKCE je poměr rozdílu mezi přítokovou a odtokovou koncentrací ÷ a přítokovou koncentrací sondy).

Jaterní clearance je definována jako omezená průtokem (rozsah 0,7-1,0) nebo enzymově omezené (<0,3).

Vnitřní složitost metabolických drah jater neumožňuje jediný funkční test prozkoumat celou funkci jater. K hodnocení cytosolické, mikrozomální nebo mitochondriální funkce se proto používají různé substráty. Takové substráty jsou označeny přirozeným stabilním izotopem uhlíku 13C (v současnosti nejpoužívanějším izotopem). Po střevní absorpci podléhá daný substrát jaternímu metabolismu na různých úrovních, což nakonec vede k produkci a výskytu 13CO2 ve vydechovaném vzduchu jako markeru specifických jaterních metabolických funkcí.

BT pro studium jaterní mikrozomální funkce zahrnují použití methacetinu, derivátu fenacetinu, který je rychle metabolizován jaterními mikrozomálními enzymovými systémy CYP1A2 na acetaminofen a 13CO2 jediným O-dealkylačním krokem. Vzhledem k tomu, že metacetin má vysokou extrakci (E>0,8) a podléhá rozsáhlé clearance při prvním průchodu játry, jeho metabolismus může být změněn změnami průtoku krve játry a efektem prvního průchodu játry. Metabolická kapacita metacetinu je u starších osob nižší než u dospělých. Bylo prokázáno, že metacetin BT přesně hodnotí stupeň poškození jater u pacientů s histologicky prokázanými chronickými jaterními chorobami a rozlišuje chronickou agresivní hepatitidu od jaterní cirhózy a mezi časnou cirhózou (Child A) od pacientů bez cirhózy. Methacetin BT byl užitečným prediktivním markerem klinických výsledků u pacientů s chronickou HCV. Navíc metacetin BT dokáže lépe odhadnout stupeň fibrózy u pacientů s chronickou infekcí HCV než biochemické parametry (tj. poměr aspartátaminotransferázy k trombocytům, poměr aspartátaminotransferázy k alaninaminotransferáze) nebo Fibroindex. Ketoisokaproát (KICA) je meziprodukt v metabolismu leucinu. Dekarboxylace KICA a tvorba CO2 odráží funkci dekarboxylace mitochondriálních aminokyselin s rozvětveným řetězcem. Tento krok je pozorován, když je transaminace na leucin (hlavní konkurenční cesta pro eliminaci KICA) potlačena současným podáváním fixních dávek leucinu. Tato metabolická dráha KICA byla testována na experimentálních modelech, v izolovaných mitochondriích, u zdravých jedinců léčených kyselinou acetylsalicylovou nebo s nízkým příjmem etanolu a u pacientů s onemocněním jater. Zjistili jsme, že mitochondriální dekarboxylační kapacita KICA byla nižší u pacientů s pokročilou nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) ve srovnání se zdravými subjekty a pacienty s jednoduchou steatózou jater. Pozoruhodné je, že hodnoty kumulativní výtěžnosti 13CO2 po 13C-KICA byly nepřímo úměrné rozsahu fibrózy, hyaluronátu v séru a velikosti těla u pacientů s NASH. Rozšířili jsme studie o 13C-KICA BT a zjistili jsme, že dekarboxylace KICA byla významně nižší u cirhotických pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) ve srovnání s cirhotickými pacienty bez HCC a identickým Child-Pugh skóre. Kromě toho byla dekarboxylace KICA narušena po radiofrekvenční ablaci, ale ne po transarteriální chemoembolizaci. Konečně, recidiva HCC byla spojena s časným poklesem dekarboxylace KICA. V jiném kontextu jsme nedávno zjistili, že 13C-KICA BT byl abnormální (a proto naznačuje mitochondriální poruchu) u pacientky trpící masivní echinokokózou jater. Je třeba poznamenat, že mitochondriální funkce jater se zlepšila po pericystektomii a omezené hepatektomii. KICA BT je užitečná pro hodnocení účinků léků na mitochondriální funkci jater. Po použití takových léků, které se hromadí v mitochondriích a interferují s respiračními komplexy nebo přenosem elektronů, může dojít k poškození jater. KICA BT může pomoci zjistit integritu těchto organel před podáním potenciálně toxických léků a detekovat poškození mitochondrií vyvolané léky před objevením se symptomů, aby bylo možné včas léčit pacienty a předcházet nežádoucím účinkům. Příklady jsou takrolimus, aspirin a námelové alkaloidy. Potenciální aplikace jsou také s amiodaronem, valproátem a retrovirovými léky.

Cíl studie

Cílem projektu mtFOIE GRAS Uniba H2020 je provést randomizovanou kontrolovanou studii 3leté redukce hmotnosti při léčbě pacientů s NAFLD/NASH pomocí intervenčního programu životního stylu a diety. Jedinci s nadváhou nebo obézní s biopsií nebo ultrasonografií (US) prokázanou NAFLD/NASH budou randomizováni tak, aby jim byla poskytnuta standardní lékařská péče a vzdělávací sezení týkající se NAFLD/NASH, zdravé výživy, hubnutí a cvičení (kontrolní skupina); nebo k intenzivnímu řízení hmotnosti s cílem alespoň 7-10% redukce hmotnosti (skupina intervence životního stylu). Intervence na hubnutí bude po vzoru středomořské intervenční diety. Předpokládáme, že 7-10% redukce hmotnosti prostřednictvím intenzivního zásahu do životního stylu povede ke zlepšení klinických, US, antropometrických a biochemických vlastností NAFLD/NASH a také střevní permeability a fekální mikrobioty.