Leefstijlinterventie bij leververvetting (NAFLD) (FOIEGRAS)

Achtergrond

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), inclusief het meer pathologische gevolg ervan, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), wordt wereldwijd beschouwd als de meest voorkomende chronische leverziekte, die tussen 6 en 37% van de bevolking treft. NAFLD is een zogenaamde 'stille moordenaar', aangezien de klinische symptomen pas aan het licht komen in de late stadia van de ziekte, wanneer deze niet langer behandelbaar is. Onbehandeld kan NAFLD/NASH leiden tot cirrose en hepatocellulair carcinoom, met als hoogtepunt leverfalen. Verschillende factoren kunnen bijdragen aan de pathogenese van NAFLD, waaronder genetische beoordeling en mitochondriale disfunctie. Genetische factoren kunnen de pathofysiologische aspecten van NAFLD en zijn natuurlijke beloop beïnvloeden. De Europese bevolking blijkt genetische varianten te herbergen die daarbij een rol kunnen spelen. Onlangs is de veel voorkomende variant p.I148M van het enzym adiponutrine (PNPLA3) naar voren gekomen als een belangrijke genetische determinant van hepatische steatose en niet-alcoholische steatohepatitis, evenals de pathobiologische gevolgen ervan fibrose, cirrose en hepatocellulaire kanker. PNPLA3 codeert voor een lipidedruppel-geassocieerd, koolhydraatgereguleerd lipogeen en/of lipolytisch enzym. Homozygote dragers van de PNPLA3-variant (d.w.z. de aanwezigheid van het PNPLA3-allel [M]) zijn vatbaar voor het ontwikkelen van cirrose bij afwezigheid van andere risicofactoren zoals alcohol of virale hepatitis. Bovendien wordt de PNPLA3 p.I148M-variant geassocieerd met een grotere vermindering van het levervetgehalte na bariatrische chirurgie, in vergelijking met dragers van PNPLA3-wildtype-allelen.

Andere varianten kunnen ook een rol spelen en omvatten transmembraan 6 superfamilielid 2 (TM6SF2) p.E167K, en membraangebonden O-acyltransferase-domein dat 7 (MBOAT7) rs641738 bevat. Noch PNPLA3- noch TM6SF2-risico-allelen verminderen de respons op dieetinterventie bij NAFLD. MBOAT7-polymorfisme wordt geassocieerd met verhoogde triglyceriden, totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid en serumglucosespiegels, alle factoren die verband houden met het metabool syndroom en leversteatose.

Patiënten met NAFLD/NASH vertonen stoornissen van de darmpermeabiliteit en darmmicrobiota. In de meeste gevallen is NAFLD/NASH sterk gekoppeld aan andere metabole aandoeningen, waaronder viscerale adipositas.

Leverbiopsie is de gouden standaard voor de diagnose en stadiëring van NAFLD, maar is invasief van aard en niet gemakkelijk bruikbaar als screeningsinstrument. Andere beeldvormingstechnieken zijn onder meer echografie, die niet-invasief is, leververvetting (> 20%-30%) kan detecteren en gemakkelijk kan worden gebruikt in vervolgonderzoeken. Computertomografie, magnetische resonantiebeeldvorming en spectroscopie zijn alternatieve beeldvormingstechnieken die worden gebruikt voor de detectie van leversteatose. Ze zijn echter niet nauwkeuriger gebleken, zijn duur en kunnen nadelige effecten hebben (bijvoorbeeld straling). Daarom zijn ze niet haalbaar als screeningsinstrumenten. Leverenzymen vertegenwoordigen surrogaatmarkers van leverziekte, maar hebben een beperkte nauwkeurigheid. Door echografie varieert de prevalentie van NAFLD van 11% -30%. In de Verenigde Staten lijkt echografische NAFLD te variëren tussen 5% -33%. Leverfibrose kan niet-invasief worden beoordeeld door akoestische stralingskrachtimpulsbeeldvorming (ARFI), een op echografie gebaseerde benadering voor het schatten van leverstijfheid, een surrogaatmarker van leverfibrose. ARFI-beeldvorming is gebaseerd op akoestische pulsen van korte duur en hoge intensiteit om mechanische excitatie in weefsel te produceren. Gelokaliseerde weefselverplaatsing en schuifgolfvoortplanting volgen de weefselexcitatie. De snelheid van de golven correleert met de mate van fibrose, wat inhoudt dat de afschuifgolfsnelheid toeneemt naarmate de hoeveelheid fibrose toeneemt. Verschillende onderzoeken leveren optimale afkapwaarden op. In de studie van Crespo et al. (2012) was de sensitiviteit van ARFI-beeldvorming bij 88 patiënten voor ≥F2 fibrose 85% met een cut-off van 1,44 m/s en voor F4 fibrose 92 procent met een cut-off van 1,9 m/s. De overeenkomstige specificiteiten waren respectievelijk 76 en 87 procent. In een ander onderzoek werd ARFI vergeleken met op echografie gebaseerde voorbijgaande elastografie bij 321 patiënten die een leverbiopsie ondergingen voor chronische leverziekte. Er werd geen verschil gevonden tussen ARFI en op echografie gebaseerde voorbijgaande elastografie voor de diagnose van cirrose of ernstige fibrose en ARFI was beter bij magere patiënten. Bij niet-zwaarlijvige patiënten was het gebied onder de receiver operating Characteristic (ROC)-curven voor cirrose en ernstige fibrose respectievelijk 0,92 en 0,91. Voor zwaarlijvige patiënten waren ze respectievelijk 0,63 en 0,63.

Verschillende serologische markers, direct of indirect, zijn uitgewerkt maar niet altijd gevalideerd. Belangrijke beperkingen zijn onder meer het feit dat ze worden beschouwd als surrogaten, niet als biomarkers, dat geen van de markers leverspecifiek is (gelijktijdige ontstekingsplaatsen kunnen bijdragen aan de serumspiegels) en omdat ze doorgaans de snelheid van de matrixomzet weerspiegelen, niet de afzetting, hebben de resultaten de neiging om verhoogd zijn wanneer de ontstekingsactiviteit hoog is. Aan de andere kant kan zelfs bij minimale ontsteking uitgebreide matrixafzetting optreden. Ten slotte worden serumspiegels beïnvloed door klaringspercentages (d.w.z. niet alleen disfunctie van sinusoïdale endotheelcellen, maar ook verminderde uitscheiding via de gal) (Tabel 3). Over het algemeen suggereren studies van de verschillende panels dat serologische tests goed in staat zijn patiënten met significante fibrose (F2 tot F4) te onderscheiden van patiënten zonder significante fibrose (F0 tot F1), hoewel er tot nu toe geen standaardtest is verschenen die een definitief onderscheid tussen verschillende typen oplevert. van F-scores.

Ademtesten (BT) vertegenwoordigen nieuwe indirecte "dynamische" hulpmiddelen die aanvullende inzichten bieden in functionele diagnose en follow-up van patiënten met leveraandoeningen.

Principes van BT's in de hepatologie zijn gebaseerd op zowel biochemische als farmacologische overwegingen. Mechanismen van leverbeschadiging omvatten vaak disfunctie van subcellulaire organellen zoals microsomale hypertrofie, mitochondriale afwijkingen, activering van peroxisomaal metabolisme (d.w.z. vetzuren met lange ketens). Het beoordelen van specifieke functies van dergelijke organellen door BT's kan dus nuttige informatie opleveren voor clinici. BT's maken ook de studie mogelijk van specifieke tijdsafhankelijke metabole processen door de hepatische klaring van metabolisch actieve stoffen te beoordelen. In deze context geldt voor een bepaald exogeen substraat:

HEPATICLE CLEARANCE = HEPATIC PERFUSION x HEPATIC EXTRACTION (waarbij HEPATIC EXTRACTION de verhouding is van het verschil tussen instroom- en uitstroomconcentratie ÷ door instroomconcentratie van de sonde).

Leverklaring wordt gedefinieerd als stroombeperkt (bereik 0,7-1,0) of enzymbeperkt (<0,3).

De intrinsieke complexiteit van de metabole routes in de lever staat niet toe dat een enkele functionele test de hele leverfunctie onderzoekt. Daarom worden verschillende substraten gebruikt om de cytosolische, microsomale of mitochondriale functie te beoordelen. Dergelijke substraten zijn gemarkeerd met de natuurlijke stabiele isotoop koolstof 13C (momenteel de meest gebruikte isotoop). Na intestinale absorptie ondergaat het gegeven substraat levermetabolisme op verschillende niveaus, wat uiteindelijk resulteert in de productie en verschijning van 13CO2 in uitgeademde lucht, als een marker van specifieke levermetabolische functies.

BT's voor de studie van de microsomale leverfunctie omvatten het gebruik van methacetine, een derivaat van fenacetine dat snel wordt gemetaboliseerd door de microsomale leverenzymsystemen CYP1A2 in acetaminophen en 13CO2 door een enkele O-dealkyleringsstap. Aangezien methacetine een hoge extractie heeft (E>0,8) en uitgebreide first-pass-klaring ondergaat, kan het metabolisme worden gewijzigd door veranderingen in de bloedstroom in de lever en door het "first-pass"-effect in de lever. Het methacetinemetaboliserend vermogen is lager bij ouderen dan bij volwassenen. Methacetin BT bleek de mate van leverbeschadiging nauwkeurig te beoordelen bij patiënten met histologisch bewezen chronische leveraandoeningen en onderscheid te maken tussen chronische agressieve hepatitis en levercirrose en tussen vroege cirrose (kind A) en niet-cirrotische patiënten. Methacetin BT was een bruikbare voorspellende marker van klinische uitkomsten bij chronische HCV-patiënten. Bovendien kan methacetine BT de mate van fibrose bij patiënten met chronische HCV-infectie beter inschatten dan biochemische parameters (d.w.z. verhouding aspartaataminotransferase tot bloedplaatjes, verhouding aspartaataminotransferase tot alanineaminotransferase) of Fibroindex. Ketoisocaproaat (KICA) is een tussenproduct in het metabolisme van leucine. De decarboxylering van KICA en de vorming van CO2 weerspiegelt de decarboxylatiefunctie van mitochondriale vertakte aminozuren. Deze stap wordt waargenomen wanneer de transaminering naar leucine (de belangrijkste concurrerende route voor de eliminatie van KICA) wordt onderdrukt door de gelijktijdige toediening van vaste doses leucine. Deze metabole route van KICA is getest in experimentele modellen, in geïsoleerde mitochondriën, bij gezonde proefpersonen die werden behandeld met acetylsalicylzuur of met een lage inname van ethanol, en bij patiënten met leveraandoeningen. We ontdekten dat de mitochondriale decarboxylatiecapaciteit van KICA lager was bij patiënten met gevorderde niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) in vergelijking met gezonde proefpersonen en patiënten met eenvoudige leversteatose. Met name de 13CO2 cumulatieve herstelwaarden na 13C-KICA waren omgekeerd evenredig met de mate van fibrose, serumhyaluronaat en lichaamsgrootte bij NASH-patiënten. We breidden de onderzoeken uit met 13C-KICA BT en ontdekten dat KICA-decarboxylatie significant lager was bij cirrotische patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) in vergelijking met cirrotische patiënten zonder HCC en identieke Child-Pugh-score. Bovendien was KICA-decarboxylatie gestoord na radiofrequente ablatie maar niet na transarteriële chemo-embolisatie. Ten slotte was het terugkeren van HCC geassocieerd met een vroege afname van KICA-decarboxylatie. In een andere context ontdekten we onlangs dat 13C-KICA BT abnormaal was (en daarom mitochondriaal defect suggereert) bij een vrouwelijke patiënt die leed aan massale lever-echinokokkose. Merk op dat de mitochondriale leverfunctie verbeterde na pericystectomie en beperkte hepatectomie. KICA BT is nuttig voor de beoordeling van de effecten van geneesmiddelen op de mitochondriale functie van de lever. Leverbeschadiging kan optreden na het gebruik van dergelijke geneesmiddelen die zich ophopen in mitochondriën en de ademhalingscomplexen of elektronenoverdracht verstoren. KICA BT kan nuttig zijn om de integriteit van deze organellen vast te stellen voordat mogelijk toxische geneesmiddelen worden toegediend en om door geneesmiddelen veroorzaakte mitochondriale schade te detecteren voordat symptomen optreden, om patiënten tijdig te kunnen behandelen en nadelige effecten te voorkomen. Voorbeelden zijn tacrolimus, aspirine en ergot-alkaloïden. Mogelijke toepassingen zijn ook met amiodaron, valproaat en retrovirale geneesmiddelen.

doel van de studie

Het doel van het mtFOIE GRAS Uniba H2020-project is het uitvoeren van een gerandomiseerde gecontroleerde studie van 3 jaar durende gewichtsvermindering bij de behandeling van NAFLD/NASH-patiënten met behulp van een leefstijl-dieetinterventieprogramma. Personen met overgewicht of obesitas met biopsie of echografie (VS) bewezen NAFLD/NASH zullen gerandomiseerd worden om ofwel standaard medische zorg en educatieve sessies te ontvangen met betrekking tot NAFLD/NASH, gezond eten, gewichtsverlies en lichaamsbeweging (controlegroep); of tot een intensieve gewichtsbeheersing met als doel minimaal 7-10 % gewichtsvermindering (leefstijlinterventiegroep). De afslankinterventie zal worden gemodelleerd naar het mediterrane interventiedieet. Onze hypothese is dat een gewichtsvermindering van 7-10% door intensieve leefstijlinterventie zal leiden tot verbetering van de klinische, US, antropometrische en biochemische kenmerken van NAFLD/NASH, evenals van de darmpermeabiliteit en fecale microbiota.