Livsstilsintervensjon i fettlever (NAFLD) (FOIEGRAS)

Bakgrunn

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), inkludert dens mer patologiske konsekvens, ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), antas å være den vanligste kroniske leversykdommen på verdensbasis, og rammer mellom 6 og 37 % av befolkningen. NAFLD er en såkalt "silent killer", ettersom kliniske symptomer først dukker opp i sene stadier av sykdommen, når den ikke lenger kan behandles. Ubehandlet kan NAFLD/NASH føre til cirrhose og hepatocellulært karsinom, som kulminerer med leversvikt. Flere faktorer kan bidra til patogenesen av NAFLD, inkludert genetisk vurdering og mitokondriell dysfunksjon. Genetiske faktorer kan påvirke de patofysiologiske aspektene ved NAFLD og dens naturhistorie. Den europeiske befolkningen ser ut til å være vert for genetiske varianter som kan spille en rolle i denne forbindelse. Nylig har den vanlige varianten p.I148M av enzymet adiponutrin (PNPLA3) dukket opp som en viktig genetisk determinant for hepatisk steatose og ikke-alkoholisk steatohepatitt, så vel som dens patobiologiske følgetilstander fibrose, skrumplever og hepatocellulær kreft. PNPLA3 koder for et lipiddråpeassosiert, karbohydratregulert lipogent og/eller lipolytisk enzym. Homozygote bærere av PNPLA3-varianten (dvs. tilstedeværelsen av PNPLA3-allelen [M]) er utsatt for å utvikle skrumplever i fravær av andre risikofaktorer som alkohol eller viral hepatitt. Dessuten er PNPLA3 p.I148M-varianten assosiert med større reduksjon av leverfettinnhold etter fedmekirurgi, sammenlignet med bærere av PNPLA3 villtype alleler.

Andre varianter kan også spille en rolle og inkluderer transmembran 6 superfamiliemedlem 2 (TM6SF2) p.E167K, og membranbundet O-acyltransferasedomene som inneholder 7 (MBOAT7) rs641738. Verken PNPLA3 eller TM6SF2 risikoalleler svekker responsen på diettintervensjon i NAFLD. MBOAT7 polymorfisme er assosiert med økt triglyserid, totalt kolesterol, lavdensitetslipoprotein og serumglukosenivåer, alle faktorer assosiert med metabolsk syndrom og leversteatose.

Pasienter med NAFLD/NASH viser forstyrrelser av intestinal permeabilitet og tarmmikrobiota. I de fleste tilfeller er NAFLD/NASH sterkt knyttet til andre metabolske tilstander, inkludert visceral adiposity.

Leverbiopsi er gullstandarden for diagnostisering og iscenesettelse av NAFLD, men er invasiv i naturen og ikke lett å bruke som screeningsverktøy. Andre bildeteknikker inkluderer ultrasonografi som er ikke-invasiv, kan oppdage leversteatose (>20%-30%) og lett kan brukes i oppfølgingsstudier. Datastyrt tomografi, magnetisk resonansavbildning og spektroskopi er alternative bildeteknikker som brukes for påvisning av hepatisk steatose. Imidlertid har de ikke klart å vise bedre nøyaktighet, er dyre og kan gi negative effekter (f.eks. stråling). Derfor er de ikke gjennomførbare som screeningsverktøy. Leverenzymer representerer surrogatmarkører for leversykdom, men har begrenset nøyaktighet. Ved ultralyd varierer NAFLD-prevalensen fra 11%-30%. I USA ser det ut til at ultrasonografisk NAFLD varierer mellom 5 % og 33 %. Leverfibrose kan vurderes ikke-invasivt ved akustisk strålingskraftimpulsavbildning (ARFI), en ultralydbasert tilnærming for å estimere leverstivhet, en surrogatmarkør for leverfibrose. ARFI-avbildning er basert på kortvarige, høyintensive akustiske pulser for å produsere mekanisk eksitasjon i vev. Lokalisert vevsforskyvning og skjærbølgeutbredelse følger vevseksitasjonen. Bølgenes hastighet korrelerer med graden av fibrose, noe som innebærer at skjærbølgehastigheten øker når mengden av fibrose øker. Optimale grenseverdier er gitt av ulike studier. I studien av Crespo et al. (2012) var sensitiviteten til ARFI-avbildning hos 88 pasienter for ≥F2-fibrose 85 % ved bruk av en cut-off på 1,44 m/s og for F4-fibrose var 92 prosent ved bruk av en cut-off på 1,9 m/s. Tilsvarende spesifisiteter var henholdsvis 76 og 87 prosent. I en annen studie ble ARFI sammenlignet med ultralydbasert forbigående elastografi hos 321 pasienter som gjennomgikk leverbiopsi for kronisk leversykdom. Det ble ikke funnet noen forskjell mellom ARFI og ultralydbasert transient elastografi for diagnostisering av skrumplever eller alvorlig fibrose, og ARFI var bedre hos magre pasienter. Blant ikke-overvektige pasienter var arealet under ROC-kurvene for cirrhose og alvorlig fibrose henholdsvis 0,92 og 0,91. For overvektige pasienter var de henholdsvis 0,63 og 0,63.

Flere serologiske markører, enten direkte eller indirekte, har blitt utarbeidet, men ikke alltid validert. Store begrensninger inkluderer det faktum at de betraktes som surrogater, ikke biomarkører, ingen av markørene er leverspesifikke (samtidige betennelsessteder kan bidra til serumnivåer) og fordi de typisk gjenspeiler hastigheten på matriseomsetning, ikke avsetning, har resultatene en tendens til å være mer forhøyet når den inflammatoriske aktiviteten er høy. På den andre enden, selv i nærvær av minimal betennelse, kan omfattende matriseavsetning forekomme. Til slutt påvirkes serumnivåene av clearance-hastigheter (dvs. ikke bare sinusoidal endotelcelledysfunksjon, men også nedsatt galleutskillelse) (tabell 3). Samlet sett tyder studier av de ulike panelene på at serologiske tester har god evne til å skille pasienter med signifikant fibrose (F2 til F4) fra pasienter uten signifikant fibrose (F0 til F1), selv om det så langt ikke har kommet noen standardtest som gir definitiv forskjell mellom ulike typer. av F-poeng.

Pustetester (BT) representerer nye indirekte "dynamiske" verktøy som gir ytterligere innsikt i funksjonell diagnose og oppfølging av pasienter med leversykdommer.

Prinsipper for BT i hepatologi er basert på både biokjemiske og farmakologiske hensyn. Mekanismer for leverskade inkluderer ofte dysfunksjon av subcellulære organeller som mikrosomal hypertrofi, mitokondrielle abnormiteter, aktivering av peroksisomal metabolisme (dvs. langkjedede fettsyrer). Dermed kan vurdering av spesifikke funksjoner til slike organeller av BT-er gi nyttig informasjon til klinikere. BT-er tillater også studiet av spesifikke tidsavhengige metabolske prosesser ved å vurdere hepatisk clearance av metabolsk aktive stoffer. I denne sammenheng, for et gitt eksogent substrat:

HEPATISK CLEARANCE = HEPATISK PERFUSJON x HEPATISK EKSTRAKSJON (der HEPATISK EKSTRAKSJON er forholdet mellom forskjellen mellom innstrømnings- og utstrømningskonsentrasjon ÷ ved innstrømningskonsentrasjon av sonden).

Leverclearance er definert som strømningsbegrenset (område 0,7-1,0) eller enzymbegrenset (<0,3).

Den iboende kompleksiteten til leverens metabolske veier tillater ikke en enkelt funksjonell test for å utforske hele leverfunksjonen. Ulike substrater brukes derfor for å vurdere cytosolisk, mikrosomal eller mitokondriell funksjon. Slike substrater er merket med den naturlige stabile isotopen av karbon 13C (for tiden den mest brukte isotopen). Etter intestinal absorpsjon gjennomgår det gitte substratet levermetabolisme på forskjellige nivåer som til slutt resulterer i produksjon og utseende av 13CO2 i utåndet luft, som en markør for spesifikke levermetabolske funksjoner.

BT-er for studiet av levermikrosomal funksjon inkluderer bruken av metacetin, et derivat av fenacetin som metaboliseres raskt av de hepatiske mikrosomale enzymsystemene CYP1A2 til acetaminophen og 13CO2 ved et enkelt O-dealkyleringstrinn. Siden metacetin har en høy ekstraksjon (E>0,8) og gjennomgår omfattende first-pass-clearance, kan metabolismen endres av endringer i leverens blodstrøm og av hepatisk "first-pass"-effekt. Metacetinmetaboliseringskapasiteten er lavere hos eldre enn hos voksne. Methacetin BT ble vist å nøyaktig vurdere graden av leverskade hos pasienter med histologisk påviste kroniske leversykdommer og å skille kronisk aggressiv hepatitt fra levercirrhose og mellom tidlig cirrhose (barn A) fra ikke-cirrhotiske pasienter. Methacetin BT var en nyttig prediktiv markør for kliniske utfall hos kroniske HCV-pasienter. Dessuten kan metacetin BT bedre estimere graden av fibrose hos pasienter med kronisk HCV-infeksjon enn biokjemiske parametere (dvs. aspartataminotransferase til blodplateforhold, aspartataminotransferase til alaninaminotransferaseforhold) eller Fibroindex. Ketoisokaproat (KICA) er et mellomprodukt i metabolismen av leucin. Dekarboksyleringen av KICA og genereringen av CO2 gjenspeiler den mitokondrielle forgrenede aminosyredekarboksyleringsfunksjonen. Dette trinnet observeres når transamineringen til leucin (den viktigste konkurrerende veien for KICA-eliminering) undertrykkes ved samtidig administrering av faste doser av leucin. Denne metabolske veien til KICA har blitt testet i eksperimentelle modeller, i isolerte mitokondrier, hos friske forsøkspersoner behandlet med acetylsalisylsyre eller med lavt etanolinntak, og hos pasienter med leversykdommer. Vi fant at den mitokondrielle dekarboksyleringskapasiteten til KICA var lavere hos pasienter med avansert ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) sammenlignet med friske personer og pasienter med enkel leversteatose. Spesielt var de 13CO2 kumulative utvinningsverdiene etter 13C-KICA omvendt relatert til omfanget av fibrose, til serumhyaluronat og til kroppsstørrelse hos NASH-pasienter. Vi utvidet studiene med 13C-KICA BT og fant at KICA-dekarboksylering var signifikant lavere hos cirrhotiske pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) sammenlignet med cirrhotiske pasienter uten HCC og identisk Child-Pugh-score. Dessuten ble KICA-dekarboksylering forstyrret etter radiofrekvensablasjon, men ikke etter transarteriell kjemoembolisering. Til slutt var tilbakefall av HCC assosiert med en tidlig reduksjon av KICA-dekarboksylering. I en annen kontekst fant vi nylig at 13C-KICA BT var unormal (og antyder derfor mitokondriell funksjonsfeil) hos en kvinnelig pasient som lider av massiv leverekinokokkose. Merk at mitokondriell leverfunksjon forbedret seg etter pericystektomi og begrenset hepatektomi. KICA BT er nyttig for vurdering av legemiddeleffekter på levermitokondriefunksjon. Leverskade kan oppstå etter bruk av slike legemidler som akkumuleres i mitokondrier og forstyrrer respiratoriske komplekser eller elektronoverføring. KICA BT kan være nyttig for å fastslå integriteten til disse organellene før administrering av potensielt toksiske legemidler og for å oppdage medikamentindusert mitokondriell skade før symptomene oppstår for å behandle pasienter i tide og forhindre uønskede effekter. Eksempler er takrolimus, aspirin og ergotalkaloider. Potensielle bruksområder er også med amiodaron, valproat og retrovirale legemidler.

Målet med studien

Målet med mtFOIE GRAS Uniba H2020-prosjektet er å gjennomføre en randomisert kontrollert studie av 3 år lang vektreduksjon i behandling av NAFLD/NASH-pasienter ved bruk av et livsstils-kostholdsintervensjonsprogram. Overvektige eller overvektige individer med biopsi eller ultrasonografi (US)-påvist NAFLD/NASH vil bli randomisert til å motta enten standard medisinsk behandling og pedagogiske økter relatert til NAFLD/NASH, sunt kosthold, vekttap og trening (kontrollgruppe); eller til en intensiv vektkontroll med mål om minst 7-10 % vektreduksjon (livsstilsintervensjonsgruppe). Vekttap-intervensjonen vil være modellert på middelhavs-intervensjon-diett. Vi antar at en 7-10 % vektreduksjon gjennom intensiv livsstilsintervensjon vil føre til forbedring av kliniske, amerikanske, antropometriske og biokjemiske egenskaper ved NAFLD/NASH samt av tarmpermeabilitet og avføringsmikrobiota.