Intervenção no estilo de vida no fígado gorduroso (DHGNA) (FOIEGRAS)

Fundo

Acredita-se que a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), incluindo sua consequência mais patológica, a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), seja a doença hepática crônica mais comum em todo o mundo, afetando entre 6 a 37% da população. NAFLD é o chamado 'assassino silencioso', pois os sintomas clínicos só surgem nos estágios avançados da doença, quando não é mais tratável. Não tratada, NAFLD/NASH pode levar à cirrose e carcinoma hepatocelular, culminando em insuficiência hepática. Vários fatores podem contribuir para a patogênese da DHGNA, incluindo avaliação genética e disfunção mitocondrial. Fatores genéticos podem afetar os aspectos fisiopatológicos da DHGNA e sua história natural. A população europeia parece hospedar variantes genéticas que podem desempenhar um papel a esse respeito. Recentemente, a variante comum p.I148M da enzima adiponutrina (PNPLA3) emergiu como um importante determinante genético da esteatose hepática e da esteato-hepatite não alcoólica, bem como de suas sequelas patobiológicas fibrose, cirrose e câncer hepatocelular. PNPLA3 codifica uma enzima lipogênica e/ou lipolítica regulada por carboidratos, associada a gotículas lipídicas. Os portadores homozigotos da variante PNPLA3 (ou seja, a presença do alelo PNPLA3 [M]) são propensos a desenvolver cirrose na ausência de outros fatores de risco, como álcool ou hepatite viral. Além disso, a variante PNPLA3 p.I148M está associada a maior redução do teor de gordura hepática após cirurgia bariátrica, em comparação com portadores de alelos selvagens de PNPLA3.

Outras variantes também podem desempenhar um papel e incluem o membro 2 da superfamília transmembrana 6 (TM6SF2) p.E167K e o domínio O-aciltransferase ligado à membrana contendo 7 (MBOAT7) rs641738. Nem os alelos de risco PNPLA3 nem TM6SF2 prejudicam a resposta à intervenção dietética na DHGNA. O polimorfismo MBOAT7 está associado ao aumento dos níveis de triglicerídeos, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade e glicose sérica, todos fatores associados à síndrome metabólica e à esteatose hepática.

Pacientes com NAFLD/NASH apresentam distúrbios de permeabilidade intestinal e microbiota intestinal. Na maioria dos casos, NAFLD/NASH está fortemente ligada a outras condições metabólicas, incluindo adiposidade visceral.

A biópsia hepática é o padrão-ouro para o diagnóstico e estadiamento da NAFLD, mas é de natureza invasiva e não é facilmente utilizável como ferramenta de triagem. Outras técnicas de imagem incluem a ultrassonografia, que não é invasiva, pode detectar a esteatose hepática (>20%-30%) e pode ser facilmente usada em estudos de acompanhamento. Tomografia computadorizada, ressonância magnética e espectroscopia são técnicas de imagem alternativas usadas para a detecção de esteatose hepática. No entanto, eles falharam em mostrar melhor precisão, são caros e podem trazer efeitos adversos (por exemplo, radiação). Portanto, eles não são viáveis ​​como ferramentas de triagem. As enzimas hepáticas representam marcadores substitutos de doença hepática, mas têm precisão limitada. Por ultrassom, a prevalência de DHGNA varia de 11% a 30%. Nos Estados Unidos, a NAFLD ultrassonográfica parece variar entre 5%-33%. A fibrose hepática pode ser avaliada de forma não invasiva por imagem de impulso de força de radiação acústica (ARFI), uma abordagem baseada em ultrassom para estimar a rigidez do fígado, um marcador substituto de fibrose hepática. A imagem ARFI é baseada em pulsos acústicos de alta intensidade e curta duração para produzir excitação mecânica no tecido. O deslocamento localizado do tecido e a propagação da onda de cisalhamento seguem a excitação do tecido. A velocidade das ondas se correlaciona com o grau de fibrose, implicando que a velocidade da onda de cisalhamento aumenta à medida que a quantidade de fibrose aumenta. Valores de corte ideais são fornecidos por vários estudos. No estudo de Crespo et al. (2012), a sensibilidade da imagem ARFI em 88 pacientes para fibrose ≥F2 foi de 85% usando um corte de 1,44 m/s e para fibrose F4 foi de 92% usando um corte de 1,9 m/s. As especificidades correspondentes foram de 76 e 87 por cento, respectivamente. Em outro estudo, o ARFI foi comparado com a elastografia transitória baseada em ultrassom em 321 pacientes submetidos a biópsia hepática para doença hepática crônica. Nenhuma diferença foi encontrada entre ARFI e elastografia transitória baseada em ultrassom para o diagnóstico de cirrose ou fibrose grave e ARFI foi melhor em pacientes magros. Entre os pacientes não obesos, a área sob as curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para cirrose e fibrose grave foi de 0,92 e 0,91, respectivamente. Para pacientes obesos foram 0,63 e 0,63, respectivamente.

Vários marcadores sorológicos, diretos ou indiretos, foram elaborados, mas nem sempre validados. As principais limitações incluem o fato de serem considerados substitutos, não biomarcadores, nenhum dos marcadores é específico do fígado (os locais simultâneos de inflamação podem contribuir para os níveis séricos) e, como normalmente refletem a taxa de renovação da matriz, não a deposição, os resultados tendem a ser mais elevada quando a atividade inflamatória é alta. Por outro lado, mesmo na presença de inflamação mínima, pode ocorrer extensa deposição de matriz. Por último, os níveis séricos são influenciados pelas taxas de depuração (i.e. não apenas disfunção das células endoteliais sinusoidais, mas também excreção biliar prejudicada) (Tabela 3). No geral, os estudos dos vários painéis sugerem que os testes sorológicos têm boa capacidade de diferenciar pacientes com fibrose significativa (F2 a F4) daqueles sem fibrose significativa (F0 a F1), embora nenhum teste padrão tenha surgido até agora, produzindo distinção definitiva entre os diferentes tipos de notas F.

Os Testes Respiratórios (BT) representam novas ferramentas "dinâmicas" indiretas que fornecem informações adicionais no diagnóstico funcional e acompanhamento de pacientes com doenças hepáticas.

Os princípios dos BTs em hepatologia são baseados em considerações bioquímicas e farmacológicas. Os mecanismos de dano hepático geralmente incluem disfunção de organelas subcelulares, como hipertrofia microssomal, anormalidades mitocondriais, ativação do metabolismo peroxissomal (ou seja, ácidos graxos de cadeia longa). Assim, avaliar funções específicas de tais organelas por BTs pode fornecer informações úteis aos médicos. Além disso, os BTs permitem o estudo de processos metabólicos dependentes do tempo específicos, avaliando a depuração hepática de substâncias metabolicamente ativas. Neste contexto, para um determinado substrato exógeno:

DELIBERAÇÃO HEPÁTICA = PERFUSÃO HEPÁTICA x EXTRAÇÃO HEPÁTICA (onde EXTRAÇÃO HEPÁTICA é a razão entre a diferença entre a concentração de entrada e saída ÷ pela concentração de entrada da sonda).

A depuração hepática é definida como limitada pelo fluxo (faixa 0,7-1,0) ou limitada por enzimas (<0,3).

A complexidade intrínseca das vias metabólicas do fígado não permite que um único teste funcional explore toda a função hepática. Diferentes substratos são, portanto, usados ​​para avaliar a função citosólica, microssomal ou mitocondrial. Tais substratos são marcados com o isótopo estável natural do carbono 13C (atualmente o isótopo mais utilizado). Após a absorção intestinal, o substrato fornecido sofre metabolismo hepático em diferentes níveis, o que acaba resultando na produção e aparecimento de 13CO2 no ar expirado, como um marcador de funções metabólicas específicas do fígado.

Os BTs para o estudo da função microssomal hepática incluem o uso de metacetina, um derivado da fenacetina que é metabolizado rapidamente pelos sistemas de enzimas microssomais hepáticas CYP1A2 em acetaminofeno e 13CO2 por uma única etapa de O-desalquilação. Como a metacetina tem alta extração (E>0,8) e sofre extensa depuração de primeira passagem, seu metabolismo pode ser alterado por alterações no fluxo sanguíneo hepático e pelo efeito hepático de "primeira passagem". A capacidade de metabolização da metacetina é menor em idosos do que em adultos. A metacetina BT demonstrou avaliar com precisão o grau de dano hepático em pacientes com doenças hepáticas crônicas comprovadas histologicamente e distinguir hepatite crônica agressiva de cirrose hepática e entre cirrose precoce (Child A) de pacientes não cirróticos. Metacetina BT foi um marcador preditivo útil de resultados clínicos em pacientes crônicos com HCV. Além disso, a metacetina BT pode estimar melhor o grau de fibrose em pacientes com infecção crônica por HCV do que os parâmetros bioquímicos (ou seja, relação aspartato aminotransferase para plaquetas, relação aspartato aminotransferase para alanina aminotransferase) ou Fibroindex. O cetoisocaproato (KICA) é um intermediário no metabolismo da leucina. A descarboxilação de KICA e a geração de CO2 refletem a função de descarboxilação de aminoácidos de cadeia ramificada mitocondrial. Essa etapa é observada quando a transaminação para leucina (a principal via concorrente para a eliminação de KICA) é suprimida pela administração concomitante de doses fixas de leucina. Essa via metabólica da KICA foi testada em modelos experimentais, em mitocôndrias isoladas, em indivíduos saudáveis ​​tratados com ácido acetilsalicílico ou com baixa ingestão de etanol e em pacientes com doenças hepáticas. Descobrimos que a capacidade de descarboxilação mitocondrial de KICA foi menor em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica avançada (NASH) em comparação com indivíduos saudáveis ​​e pacientes com esteatose hepática simples. Notavelmente, os valores cumulativos de recuperação de 13CO2 após 13C-KICA foram inversamente relacionados à extensão da fibrose, ao hialuronato sérico e ao tamanho corporal em pacientes com NASH. Estendemos os estudos com 13C-KICA BT e descobrimos que a descarboxilação de KICA foi significativamente menor em pacientes cirróticos com carcinoma hepatocelular (CHC) em comparação com pacientes cirróticos sem CHC e escore de Child-Pugh idêntico. Além disso, a descarboxilação de KICA foi alterada após ablação por radiofrequência, mas não após quimioembolização transarterial. Por fim, a recorrência do CHC foi associada a uma diminuição precoce da descarboxilação da KICA. Em um contexto diferente, descobrimos recentemente que 13C-KICA BT era anormal (e, portanto, sugerindo mau funcionamento mitocondrial) em uma paciente com equinococose hepática maciça. Digno de nota, a função hepática mitocondrial melhorou após a pericistectomia e a hepatectomia limitada. KICA BT é útil para a avaliação dos efeitos da droga na função mitocondrial do fígado. A lesão hepática pode ocorrer após o uso de tais drogas que se acumulam nas mitocôndrias e interferem nos complexos respiratórios ou na transferência de elétrons. KICA BT pode ser útil para verificar a integridade dessas organelas antes da administração de drogas potencialmente tóxicas e para detectar danos mitocondriais induzidos por drogas antes do aparecimento de sintomas, a fim de controlar os pacientes em tempo hábil e prevenir efeitos adversos. Exemplos são tacrolimo, aspirina e alcaloides do ergot. Aplicações potenciais também são com amiodarona, valproato e drogas retrovirais.

Objetivo do estudo

O objetivo do Projeto mtFOIE GRAS Uniba H2020 é conduzir um estudo controlado randomizado de redução de peso de 3 anos no tratamento de pacientes com DHGNA/NASH usando um programa de intervenção dietética no estilo de vida. Indivíduos com sobrepeso ou obesos com NAFLD/NASH comprovada por biópsia ou ultrassonografia (US) serão randomizados para receber atendimento médico padrão e sessões educativas relacionadas a NAFLD/NASH, alimentação saudável, perda de peso e exercícios (grupo controle); ou para um controle de peso intensivo com uma meta de pelo menos 7-10% de redução de peso (grupo de intervenção no estilo de vida). A intervenção para perda de peso será modelada na dieta de intervenção mediterrânea. Nossa hipótese é que uma redução de peso de 7 a 10% por meio de intervenção intensiva no estilo de vida levará à melhora das características clínicas, ultrassonográficas, antropométricas e bioquímicas da NAFLD/NASH, bem como da permeabilidade intestinal e da microbiota fecal.