Életmód-beavatkozás a zsírmájban (NAFLD) (FOIEGRAS)

Háttér

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), beleértve annak patológiásabb következményét, a nem alkoholos steatohepatitist (NASH), a világ leggyakoribb krónikus májbetegsége, amely a lakosság 6-37%-át érinti. A NAFLD egy úgynevezett „néma gyilkos”, mivel a klinikai tünetek csak a betegség késői szakaszában jelentkeznek, amikor már nem kezelhető. Kezelés nélkül a NAFLD/NASH cirrhosishoz és hepatocelluláris karcinómához vezethet, ami májelégtelenséghez vezet. Számos tényező hozzájárulhat a NAFLD patogeneziséhez, beleértve a genetikai értékelést és a mitokondriális diszfunkciót. A genetikai tényezők befolyásolhatják a NAFLD patofiziológiai vonatkozásait és természetrajzát. Úgy tűnik, hogy az európai populáció olyan genetikai változatokat tartalmaz, amelyek ebben a tekintetben szerepet játszhatnak. A közelmúltban az adiponutrin enzim (PNPLA3) p.I148M változata a máj steatosisának és a nem alkoholos steatohepatitisnek, valamint annak patobiológiai következményeinek, a fibrózisnak, cirrhosisnak és hepatocelluláris ráknak a fő genetikai meghatározójaként jelent meg. A PNPLA3 egy lipidcsepphez kapcsolódó, szénhidrát által szabályozott lipogén és/vagy lipolitikus enzimet kódol. A PNPLA3 variáns homozigóta hordozói (azaz a PNPLA3 allél jelenléte [M]) hajlamosak cirrózis kialakulására egyéb kockázati tényezők, például alkohol vagy vírusos hepatitis hiányában. Ezenkívül a PNPLA3 p.I148M variáns a májzsírtartalom nagyobb csökkenésével jár a bariátriai műtét után, mint a PNPLA3 vad típusú allélok hordozói.

Más változatok is szerepet játszhatnak, és magukban foglalhatják a 2. transzmembrán 6-os szupercsaládtagot (TM6SF2) p.E167K, valamint a 7 (MBOAT7) rs641738-at tartalmazó membránhoz kötött O-aciltranszferáz domént. Sem a PNPLA3, sem a TM6SF2 kockázati allélek nem rontják a NAFLD-ben a diétás beavatkozásra adott választ. Az MBOAT7 polimorfizmus a megnövekedett triglicerid-, összkoleszterin-, alacsony sűrűségű lipoprotein- és szérum glükózszinttel jár, amelyek mindegyike a metabolikus szindrómához és a máj steatosisához kapcsolódik.

A NAFLD/NASH-ban szenvedő betegek a bélpermeabilitás és a bél mikrobiota zavarait mutatják. A legtöbb esetben a NAFLD/NASH erősen kapcsolódik más metabolikus állapotokhoz, beleértve a zsigeri zsírosodást is.

A májbiopszia az arany standard a NAFLD diagnosztizálásában és stádiumában, de invazív jellegű, és nem könnyen használható szűrőeszközként. Egyéb képalkotó technikák közé tartozik az ultrahang, amely nem invazív, képes kimutatni a májzsugorodást (>20%-30%), és könnyen használható követési vizsgálatokban. A számítógépes tomográfia, a mágneses rezonancia képalkotás és a spektroszkópia alternatív képalkotó technikák, amelyeket a máj steatosisának kimutatására használnak. Azonban nem sikerült jobb pontosságot mutatniuk, drágák és káros hatásokat (pl. sugárzást) okozhatnak. Ezért szűrőeszközként nem használhatók. A májenzimek a májbetegség helyettesítő markerei, de korlátozott pontosságuk. Ultrahanggal a NAFLD prevalenciája 11-30% között mozog. Az Egyesült Államokban az ultrahangos NAFLD 5-33% között mozog. A májfibrózis nem invazív módon értékelhető akusztikus sugárzási erőimpulzus képalkotással (ARFI), amely ultrahangon alapuló módszer a májmerevség becslésére, a májfibrózis helyettesítő markere. Az ARFI képalkotás rövid időtartamú, nagy intenzitású akusztikus impulzusokon alapul, amelyek mechanikus gerjesztést hoznak létre a szövetben. A szöveti gerjesztést lokalizált szövetelmozdulás és nyíróhullám-terjedés követi. A hullámok sebessége korrelál a fibrózis mértékével, ami azt jelenti, hogy a nyírási hullám sebessége növekszik a fibrózis mértékének növekedésével. Az optimális határértékeket különféle tanulmányok biztosítják. Crespo et al. (2012) szerint az ARFI képalkotás érzékenysége 88 betegnél ≥F2 fibrózis esetén 85% volt 1,44 m/s-os cut-off mellett, F4 fibrózis esetén pedig 92% volt 1,9 m/s-os cut-off mellett. A megfelelő specificitás 76, illetve 87 százalék volt. Egy másik vizsgálatban az ARFI-t ultrahang-alapú tranziens elasztográfiával hasonlították össze 321 betegnél, akiknél krónikus májbetegség miatt májbiopsziát végeztek. Nem találtunk különbséget az ARFI és az ultrahang alapú tranziens elasztográfia között a cirrhosis vagy súlyos fibrózis diagnosztizálására, és az ARFI jobb volt a sovány betegeknél. A nem elhízott betegeknél a cirrhosis és a súlyos fibrózis esetén a vevő működési jellemzői (ROC) görbe alatti terület 0,92 és 0,91 volt. Az elhízott betegeknél ez 0,63 és 0,63 volt.

Számos direkt vagy közvetett szerológiai markert kidolgoztak, de nem mindig validáltak. A fő korlátozások közé tartozik az a tény, hogy helyettesítőknek, nem biomarkereknek tekintik őket, egyik marker sem májspecifikus (a gyulladás egyidejű helyek hozzájárulhatnak a szérumszintekhez), és mivel jellemzően a mátrix forgalmának sebességét tükrözik, nem a lerakódást, az eredmények hajlamosak fokozottabb, ha a gyulladásos aktivitás magas. Másrészt minimális gyulladás esetén is előfordulhat kiterjedt mátrixlerakódás. Végül a szérumszinteket a kiürülési sebesség befolyásolja (pl. nemcsak a szinuszos endothelsejtek diszfunkciója, hanem az epeürítés károsodása is) (3. táblázat). Összességében a különböző paneleken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a szerológiai tesztek jó képességgel rendelkeznek a jelentős fibrózisban (F2-F4) szenvedő betegek és a jelentős fibrózisban nem szenvedők (F0-F1) megkülönböztetésére, bár ez idáig nem jelent meg olyan standard teszt, amely egyértelműen megkülönböztetné a különböző típusokat. az F pontszámok közül.

A légzéstesztek (BT) olyan új, közvetett „dinamikus” eszközöket képviselnek, amelyek további betekintést nyújtanak a májbetegségben szenvedő betegek funkcionális diagnózisába és nyomon követésébe.

A hepatológiában a BT-k alapelvei mind biokémiai, mind farmakológiai megfontolásokon alapulnak. A májkárosodás mechanizmusai gyakran magukban foglalják a szubcelluláris organellumok diszfunkcióját, például mikroszomális hipertrófiát, mitokondriális rendellenességeket, a peroxiszomális metabolizmus aktiválódását (pl. hosszú szénláncú zsírsavak). Így az ilyen organellumok specifikus funkcióinak BT-k általi értékelése hasznos információkkal szolgálhat a klinikusok számára. Ezenkívül a BT-k lehetővé teszik specifikus időfüggő anyagcsere-folyamatok tanulmányozását a metabolikusan aktív anyagok hepatikus clearance-ének felmérésével. Ebben az összefüggésben egy adott exogén szubsztráthoz:

MÁJTISZTÍTÁS = MÁJ-PERFUZIÓ x MÁJ-EXTRAKCIÓ (ahol a MÁJ-EXTRAKCIÓ a beáramlási és a kiáramlási koncentráció közötti különbség aránya ÷ a szonda beáramlási koncentrációja szerint).

A máj clearance-e áramláskorlátozott (0,7-1,0 tartomány) vagy enzimkorlátozott (<0,3).

A máj metabolikus pályáinak belső összetettsége nem teszi lehetővé egyetlen funkcionális teszttel a teljes májfunkció feltárását. Ezért különböző szubsztrátokat használnak a citoszolos, mikroszomális vagy mitokondriális funkció értékelésére. Az ilyen szubsztrátumokat a szén 13C természetes stabil izotópjával jelölik (jelenleg a legszélesebb körben használt izotóp). A bélből történő felszívódást követően az adott szubsztrát különböző szintű májmetabolizmuson megy keresztül, ami végső soron 13CO2 termelődését és megjelenését eredményezi a kilégzett levegőben, a máj specifikus metabolikus funkcióinak markereként.

A máj mikroszomális funkciójának tanulmányozására szolgáló BT-k közé tartozik a metacetin, a fenacetin származéka, amelyet a máj mikroszomális CYP1A2 enzimrendszerei gyorsan metabolizálnak acetaminofénné és 13CO2-vé egyetlen O-dealkilezési lépésben. Mivel a metacetin extrakciója magas (E>0,8) és kiterjedt first-pass clearance-en megy keresztül, metabolizmusát a máj véráramlásának megváltozása és a máj "first-pass" hatása megváltoztathatja. A metacetin metabolizáló képessége alacsonyabb időseknél, mint felnőtteknél. Kimutatták, hogy a Methacetin BT pontosan felméri a szövettanilag igazolt krónikus májbetegségben szenvedő betegek májkárosodásának mértékét, és megkülönbözteti a krónikus agresszív hepatitist a májcirrhosistól, valamint a korai cirrhosistól (Child A) a nem cirrhoticus betegektől. A metacetin BT hasznos prediktív markere volt a krónikus HCV-betegek klinikai kimenetelére. Ezenkívül a metacetin BT jobban meg tudja becsülni a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek fibrózisának mértékét, mint a biokémiai paraméterek (pl. aszpartát-aminotranszferáz/thrombocyta arány, aszpartát-aminotranszferáz/alanin-aminotranszferáz arány) vagy Fibroindex. A ketoizokaproát (KICA) a leucin metabolizmusának köztiterméke. A KICA dekarboxilációja és a CO2 képződése a mitokondriális elágazó láncú aminosav dekarboxilációs funkcióját tükrözi. Ez a lépés akkor figyelhető meg, ha a leucinná történő transzaminációt (a KICA eliminációjának fő versengő útvonala) elnyomják rögzített dózisú leucin egyidejű alkalmazása. A KICA ezen metabolikus útját kísérleti modelleken, izolált mitokondriumokon, acetilszalicilsavval vagy alacsony etanol bevitellel kezelt egészséges alanyokon és májbetegségben szenvedő betegeken tesztelték. Megállapítottuk, hogy a KICA mitokondriális dekarboxilációs kapacitása alacsonyabb volt az előrehaladott, nem alkoholos steatohepatitisben (NASH) szenvedő betegeknél, mint az egészséges alanyoknál és az egyszerű májsteatosisban szenvedő betegeknél. Nevezetesen, a 13C-KICA-t követő 13CO2 kumulatív gyógyulási értékek fordítottan arányosak a fibrózis mértékével, a szérum hialuronáttal és a testmérettel NASH-ban szenvedő betegeknél. Kibővítettük a vizsgálatokat 13C-KICA BT-vel, és azt találtuk, hogy a KICA dekarboxilációja szignifikánsan alacsonyabb volt a hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő cirrhoticus betegekben, mint a HCC nélküli, azonos Child-Pugh pontszámmal rendelkező cirrhoticus betegekben. Ezenkívül a KICA dekarboxilációja megváltozott a rádiófrekvenciás ablációt követően, de nem a transzarteriális kemoembolizáció után. Végül a HCC kiújulását a KICA dekarboxiláció korai csökkenésével hozták összefüggésbe. Más kontextusban nemrégiben azt találtuk, hogy a 13C-KICA BT kóros volt (és ezért mitokondriális működési zavarra utal) egy súlyos máj echinococcosisban szenvedő nőbetegben. Megjegyzendő, hogy a mitokondriális májfunkció javult a pericystectomiát és a korlátozott hepatektómiát követően. A KICA BT hasznos a gyógyszerek máj mitokondriális funkcióra gyakorolt ​​hatásának értékelésére. Májsérülés léphet fel olyan gyógyszerek alkalmazása után, amelyek felhalmozódnak a mitokondriumokban, és megzavarják a légzési komplexeket vagy az elektrontranszfert. A KICA BT hasznos lehet ezen organellumok integritásának megállapításában a potenciálisan toxikus gyógyszerek beadása előtt, és a gyógyszer okozta mitokondriális károsodások kimutatásában a tünetek megjelenése előtt a betegek időben történő kezelése és a káros hatások megelőzése érdekében. Ilyen például a takrolimusz, az aszpirin és az anyarozs-alkaloidok. Lehetséges alkalmazások az amiodaron, a valproát és a retrovírus gyógyszerek esetében is.

A tanulmány célja

Az mtFOIE GRAS Uniba H2020 projekt célja egy randomizált, kontrollált vizsgálat elvégzése a NAFLD/NASH betegek kezelésében, 3 éven keresztül, életmód-diétás beavatkozási program segítségével. A túlsúlyos vagy elhízott, biopsziával vagy ultrahangvizsgálattal (USA) igazolt NAFLD/NASH egyéneket véletlenszerűen besorolják, hogy részesüljenek a NAFLD/NASH-val, az egészséges táplálkozással, a fogyással és a testmozgással kapcsolatos szokásos orvosi ellátásban és oktatásban (kontrollcsoport); vagy legalább 7-10%-os súlycsökkentést célzó intenzív testsúlykontrollhoz (életmód-beavatkozó csoport). A fogyókúra a mediterrán intervenciós diéta mintájára készül. Feltételezzük, hogy az intenzív életmódbeli beavatkozással elért 7-10%-os súlycsökkentés a NAFLD/NASH klinikai, UH, antropometriai és biokémiai jellemzőinek, valamint a bélpermeabilitásnak és a széklet mikrobiótájának javulásához vezet.