Lebensstilintervention bei Fettleber (NAFLD) (FOIEGRAS)

Hintergrund

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), einschließlich ihrer pathologischeren Folge, der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), gilt weltweit als die häufigste chronische Lebererkrankung, von der 6 bis 37 % der Bevölkerung betroffen sind. NAFLD ist ein sogenannter „stiller Killer“, da klinische Symptome erst in späten Stadien der Krankheit auftreten, wenn sie nicht mehr behandelbar sind. Unbehandelt kann NAFLD/NASH zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom bis hin zum Leberversagen führen. Mehrere Faktoren können zur Pathogenese von NAFLD beitragen, einschließlich genetischer Beurteilung und mitochondrialer Dysfunktion. Genetische Faktoren könnten die pathophysiologischen Aspekte der NAFLD und ihren natürlichen Verlauf beeinflussen. Die europäische Bevölkerung scheint genetische Varianten zu beherbergen, die in dieser Hinsicht eine Rolle spielen können. Vor kurzem hat sich die verbreitete Variante p.I148M des Enzyms Adiponutrin (PNPLA3) als eine wichtige genetische Determinante der hepatischen Steatose und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis sowie ihrer pathobiologischen Folgeerscheinungen Fibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Krebs herausgestellt. PNPLA3 kodiert für ein Lipidtröpfchen-assoziiertes, Kohlenhydrat-reguliertes lipogenes und/oder lipolytisches Enzym. Homozygote Träger der PNPLA3-Variante (d. h. das Vorhandensein des PNPLA3-Allels [M]) neigen dazu, eine Zirrhose zu entwickeln, wenn keine anderen Risikofaktoren wie Alkohol oder Virushepatitis vorliegen. Darüber hinaus ist die p.I148M-Variante von PNPLA3 im Vergleich zu Trägern von PNPLA3-Wildtyp-Allelen mit einer stärkeren Verringerung des Leberfettgehalts nach Adipositaschirurgie assoziiert.

Andere Varianten könnten ebenfalls eine Rolle spielen und umfassen das Transmembran-6-Superfamilie-Mitglied 2 (TM6SF2) p.E167K und die membrangebundene O-Acyltransferase-Domäne, die 7 (MBOAT7) rs641738 enthält. Weder PNPLA3- noch TM6SF2-Risikoallele beeinträchtigen die Reaktion auf eine diätetische Intervention bei NAFLD. Der MBOAT7-Polymorphismus ist mit erhöhten Triglycerid-, Gesamtcholesterin-, Low-Density-Lipoprotein- und Serumglukosespiegeln verbunden, alles Faktoren, die mit dem metabolischen Syndrom und Lebersteatose assoziiert sind.

Patienten mit NAFLD/NASH zeigen Störungen der Darmpermeabilität und der Darmmikrobiota. In den meisten Fällen ist NAFLD/NASH stark mit anderen Stoffwechselerkrankungen verbunden, einschließlich viszeraler Adipositas.

Die Leberbiopsie ist der Goldstandard für die Diagnose und das Staging von NAFLD, ist aber von Natur aus invasiv und nicht einfach als Screening-Tool zu verwenden. Andere bildgebende Verfahren umfassen die Ultraschalluntersuchung, die nicht-invasiv ist, hepatische Steatose erkennen kann (> 20 % - 30 %) und leicht in Folgestudien verwendet werden kann. Computertomographie, Magnetresonanztomographie und Spektroskopie sind alternative bildgebende Verfahren, die zum Nachweis von hepatischer Steatose verwendet werden. Sie zeigen jedoch keine bessere Genauigkeit, sind teuer und können nachteilige Wirkungen (z. B. Strahlung) mit sich bringen. Daher sind sie als Screening-Instrumente nicht geeignet. Leberenzyme stellen Surrogatmarker für Lebererkrankungen dar, haben jedoch eine begrenzte Genauigkeit. Laut Ultraschall reicht die NAFLD-Prävalenz von 11% bis 30%. In den Vereinigten Staaten scheint die ultrasonographische NAFLD zwischen 5 % und 33 % zu liegen. Die Leberfibrose kann nicht-invasiv durch akustische Strahlungskraft-Impuls-Bildgebung (ARFI) beurteilt werden, einem ultraschallbasierten Ansatz zur Schätzung der Lebersteifheit, einem Ersatzmarker für Leberfibrose. Die ARFI-Bildgebung basiert auf akustischen Impulsen von kurzer Dauer und hoher Intensität, um eine mechanische Erregung im Gewebe zu erzeugen. Lokale Gewebeverdrängung und Scherwellenausbreitung folgen der Gewebeerregung. Die Geschwindigkeit der Wellen korreliert mit dem Grad der Fibrose, was impliziert, dass die Scherwellengeschwindigkeit zunimmt, wenn die Menge an Fibrose zunimmt. Optimale Cut-off-Werte liefern verschiedene Studien. In der Studie von Crespo et al. (2012) betrug die Sensitivität der ARFI-Bildgebung bei 88 Patienten für ≥ F2-Fibrose 85 % bei einem Cut-off von 1,44 m/s und für F4-Fibrose 92 % bei einem Cut-off von 1,9 m/s. Die entsprechenden Spezifitäten betrugen 76 bzw. 87 Prozent. In einer anderen Studie wurde ARFI mit ultraschallbasierter transienter Elastographie bei 321 Patienten verglichen, die sich einer Leberbiopsie wegen chronischer Lebererkrankung unterzogen. Es wurde kein Unterschied zwischen ARFI und ultraschallbasierter transienter Elastographie für die Diagnose von Zirrhose oder schwerer Fibrose gefunden, und ARFI war bei schlanken Patienten besser. Bei nicht adipösen Patienten betrug die Fläche unter den Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven für Zirrhose und schwere Fibrose 0,92 bzw. 0,91. Für adipöse Patienten waren sie 0,63 bzw. 0,63.

Mehrere serologische Marker, entweder direkt oder indirekt, wurden ausgearbeitet, aber nicht ausnahmslos validiert. Zu den Haupteinschränkungen gehört die Tatsache, dass sie als Surrogate und nicht als Biomarker betrachtet werden, keiner der Marker leberspezifisch ist (gleichzeitige Entzündungsherde können zu den Serumspiegeln beitragen) und weil sie typischerweise die Rate des Matrixumsatzes und nicht die Ablagerung widerspiegeln, neigen die Ergebnisse dazu stärker erhöht sein, wenn die Entzündungsaktivität hoch ist. Andererseits kann selbst bei minimaler Entzündung eine ausgedehnte Matrixablagerung auftreten. Schließlich werden die Serumspiegel durch die Clearance-Raten (d. h. nicht nur eine Dysfunktion der sinusoidalen Endothelzellen, sondern auch eine beeinträchtigte biliäre Ausscheidung) (Tabelle 3). Insgesamt deuten die Studien der verschiedenen Gremien darauf hin, dass serologische Tests Patienten mit signifikanter Fibrose (F2 bis F4) gut von Patienten ohne signifikante Fibrose (F0 bis F1) unterscheiden können, obwohl sich bisher kein Standardtest herausgebildet hat, der eine endgültige Unterscheidung zwischen verschiedenen Typen ermöglicht von F-Noten.

Atemtests (BT) stellen neuartige indirekte "dynamische" Werkzeuge dar, die zusätzliche Einblicke in die funktionelle Diagnose und Nachsorge von Patienten mit Lebererkrankungen liefern.

Die Prinzipien von BTs in der Hepatologie basieren sowohl auf biochemischen als auch auf pharmakologischen Überlegungen. Zu den Mechanismen der Leberschädigung gehören häufig Funktionsstörungen subzellulärer Organellen wie mikrosomale Hypertrophie, mitochondriale Anomalien, Aktivierung des peroxisomalen Stoffwechsels (d. h. langkettige Fettsäuren). Daher kann die Beurteilung spezifischer Funktionen solcher Organellen durch BTs nützliche Informationen für Kliniker liefern. Außerdem ermöglichen BTs die Untersuchung spezifischer zeitabhängiger Stoffwechselprozesse, indem die hepatische Clearance metabolisch aktiver Substanzen bewertet wird. In diesem Zusammenhang gilt für ein gegebenes exogenes Substrat:

HEPATISCHE CLEARANCE = HEPATISCHE PERFUSION x HEPATISCHE EXTRAKTION (wobei HEPATISCHE EXTRAKTION das Verhältnis der Differenz zwischen Zufluss- und Abflusskonzentration ÷ durch Zuflusskonzentration der Sonde ist).

Die hepatische Clearance ist definiert als durchflussbegrenzt (Bereich 0,7-1,0) oder enzymbegrenzt (<0,3).

Die inhärente Komplexität der Leberstoffwechselwege erlaubt es nicht, mit einem einzelnen Funktionstest die gesamte Leberfunktion zu untersuchen. Daher werden unterschiedliche Substrate verwendet, um die zytosolische, mikrosomale oder mitochondriale Funktion zu beurteilen. Solche Substrate sind mit dem natürlichen stabilen Kohlenstoff-13C-Isotop (derzeit das am weitesten verbreitete Isotop) markiert. Nach der intestinalen Resorption wird das gegebene Substrat auf verschiedenen Ebenen in der Leber verstoffwechselt, was letztendlich zur Produktion und zum Auftreten von 13CO2 in der ausgeatmeten Luft führt, als Marker für spezifische Stoffwechselfunktionen der Leber.

BTs für die Untersuchung der mikrosomalen Leberfunktion umfassen die Verwendung von Methacetin, einem Derivat von Phenacetin, das schnell durch die hepatischen mikrosomalen Enzymsysteme CYP1A2 in Acetaminophen und 13CO2 durch einen einzigen O-Dealkylierungsschritt metabolisiert wird. Da Methacetin eine hohe Extraktion (E > 0,8) aufweist und einer umfangreichen First-Pass-Clearance unterliegt, kann sein Metabolismus durch Änderungen des hepatischen Blutflusses und durch den hepatischen "First-Pass"-Effekt verändert werden. Die Metabolisierungskapazität von Methacetin ist bei älteren Menschen geringer als bei Erwachsenen. Es wurde gezeigt, dass Methacetin BT das Ausmaß der Leberschädigung bei Patienten mit histologisch nachgewiesenen chronischen Lebererkrankungen genau einschätzt und zwischen chronisch aggressiver Hepatitis und Leberzirrhose sowie zwischen früher Zirrhose (Kind A) und Patienten ohne Zirrhose unterscheidet. Methacetin BT war ein nützlicher prädiktiver Marker für klinische Ergebnisse bei chronischen HCV-Patienten. Darüber hinaus kann Methacetin BT den Grad der Fibrose bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion besser abschätzen als biochemische Parameter (d. h. Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase zu Blutplättchen, Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase zu Alanin-Aminotransferase) oder Fibroindex. Ketoisocaproat (KICA) ist ein Zwischenprodukt im Leucinstoffwechsel. Die Decarboxylierung von KICA und die Erzeugung von CO2 spiegelt die mitochondriale Decarboxylierungsfunktion für verzweigtkettige Aminosäuren wider. Dieser Schritt wird beobachtet, wenn die Transaminierung zu Leucin (der wichtigste konkurrierende Weg für die Eliminierung von KICA) durch die gleichzeitige Verabreichung fester Dosen von Leucin unterdrückt wird. Dieser Stoffwechselweg von KICA wurde in experimentellen Modellen, in isolierten Mitochondrien, bei gesunden Probanden, die mit Acetylsalicylsäure behandelt wurden oder eine geringe Ethanolaufnahme hatten, und bei Patienten mit Lebererkrankungen getestet. Wir fanden heraus, dass die mitochondriale Decarboxylierungskapazität von KICA bei Patienten mit fortgeschrittener nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) geringer war als bei gesunden Probanden und Patienten mit einfacher Lebersteatose. Bemerkenswerterweise waren die kumulativen 13CO2-Erholungswerte nach 13C-KICA umgekehrt proportional zum Ausmaß der Fibrose, zum Serumhyaluronat und zur Körpergröße bei NASH-Patienten. Wir erweiterten die Studien mit 13C-KICA BT und stellten fest, dass die KICA-Decarboxylierung bei zirrhotischen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Vergleich zu zirrhotischen Patienten ohne HCC und identischem Child-Pugh-Score signifikant niedriger war. Darüber hinaus war die KICA-Decarboxylierung nach Hochfrequenzablation gestört, nicht jedoch nach transarterieller Chemoembolisation. Schließlich war das Wiederauftreten von HCC mit einer frühen Abnahme der KICA-Decarboxylierung verbunden. In einem anderen Zusammenhang haben wir kürzlich festgestellt, dass 13C-KICA BT bei einer Patientin, die an massiver Leber-Echinokokkose litt, abnormal war (und daher auf eine mitochondriale Fehlfunktion hindeutet). Bemerkenswerterweise verbesserte sich die mitochondriale Leberfunktion nach Perizystektomie und eingeschränkter Hepatektomie. KICA BT ist nützlich für die Bewertung von Arzneimittelwirkungen auf die Mitochondrienfunktion der Leber. Nach der Verwendung solcher Arzneimittel, die sich in den Mitochondrien ansammeln und die Atmungskomplexe oder den Elektronentransfer stören, kann es zu Leberschäden kommen. KICA BT kann hilfreich sein, um die Unversehrtheit dieser Organellen vor der Verabreichung potenziell toxischer Medikamente zu überprüfen und arzneimittelinduzierte mitochondriale Schäden vor dem Auftreten von Symptomen zu erkennen, um Patienten rechtzeitig zu behandeln und unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Beispiele sind Tacrolimus, Aspirin und Mutterkornalkaloide. Mögliche Anwendungen bestehen auch bei Amiodaron, Valproat und retroviralen Arzneimitteln.

Ziel der Studie

Das Ziel des mtFOIE GRAS Uniba H2020-Projekts ist die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zur dreijährigen Gewichtsreduktion bei der Behandlung von NAFLD/NASH-Patienten unter Verwendung eines Lifestyle-Diät-Interventionsprogramms. Übergewichtige oder fettleibige Personen mit Biopsie oder Ultraschall (US) nachgewiesenem NAFLD/NASH werden randomisiert, um entweder eine medizinische Standardversorgung und Schulungen zu NAFLD/NASH, gesunder Ernährung, Gewichtsabnahme und Bewegung zu erhalten (Kontrollgruppe); oder zu einem intensiven Gewichtsmanagement mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion von mindestens 7-10 % (Lifestyle-Interventionsgruppe). Die Gewichtsabnahme-Intervention wird nach dem Vorbild der mediterranen Interventionsdiät durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass eine Gewichtsreduktion von 7-10 % durch intensive Lebensstilintervention zu einer Verbesserung der klinischen, US-amerikanischen, anthropometrischen und biochemischen Merkmale von NAFLD/NASH sowie der intestinalen Permeabilität und der fäkalen Mikrobiota führt.