Intervención de Estilo de Vida en Hígado Graso (NAFLD) (FOIEGRAS)

Fondo

Se cree que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), incluida su consecuencia más patológica, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), es la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo y afecta entre el 6 y el 37 % de la población. NAFLD es el llamado "asesino silencioso", ya que los síntomas clínicos solo aparecen en las últimas etapas de la enfermedad, cuando ya no es tratable. Si no se trata, NAFLD/NASH puede provocar cirrosis y carcinoma hepatocelular, que culmina en insuficiencia hepática. Varios factores pueden contribuir a la patogénesis de NAFLD, incluida la evaluación genética y la disfunción mitocondrial. Los factores genéticos pueden afectar los aspectos fisiopatológicos de NAFLD y su historia natural. La población europea parece albergar variantes genéticas que pueden desempeñar un papel en este sentido. Recientemente, la variante común p.I148M de la enzima adiponutrina (PNPLA3) ha surgido como un importante determinante genético de la esteatosis hepática y la esteatohepatitis no alcohólica, así como sus secuelas patobiológicas fibrosis, cirrosis y cáncer hepatocelular. PNPLA3 codifica una enzima lipogénica y/o lipolítica regulada por carbohidratos, asociada a gotitas de lípidos. Los portadores homocigotos de la variante PNPLA3 (es decir, la presencia del alelo PNPLA3 [M]) son propensos a desarrollar cirrosis en ausencia de otros factores de riesgo como el alcohol o la hepatitis viral. Además, la variante p.I148M de PNPLA3 se asocia con una mayor reducción del contenido de grasa en el hígado después de la cirugía bariátrica, en comparación con los portadores de alelos de tipo salvaje de PNPLA3.

Otras variantes también podrían desempeñar un papel e incluyen el miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6 (TM6SF2) p.E167K y el dominio O-aciltransferasa unido a la membrana que contiene 7 (MBOAT7) rs641738. Ni los alelos de riesgo PNPLA3 ni TM6SF2 afectan la respuesta a la intervención dietética en NAFLD. El polimorfismo MBOAT7 está asociado con niveles elevados de triglicéridos, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y glucosa sérica, todos factores asociados con síndrome metabólico y esteatosis hepática.

Los pacientes con NAFLD/NASH muestran alteraciones de la permeabilidad intestinal y de la microbiota intestinal. En la mayoría de los casos, NAFLD/NASH está fuertemente relacionado con otras condiciones metabólicas, incluida la adiposidad visceral.

La biopsia hepática es el estándar de oro para el diagnóstico y la estadificación de NAFLD, pero es de naturaleza invasiva y no se puede usar fácilmente como herramienta de detección. Otras técnicas de imagen incluyen la ultrasonografía, que no es invasiva, puede detectar esteatosis hepática (>20 %-30 %) y se puede usar fácilmente en estudios de seguimiento. La tomografía computarizada, la resonancia magnética y la espectroscopia son técnicas de imagen alternativas utilizadas para la detección de la esteatosis hepática. Sin embargo, no han logrado mostrar una mejor precisión, son costosos y pueden tener efectos adversos (por ejemplo, radiación). Por lo tanto, no son viables como herramientas de detección. Las enzimas hepáticas representan marcadores sustitutos de la enfermedad hepática, pero tienen una precisión limitada. Por ecografía, la prevalencia de NAFLD oscila entre el 11 % y el 30 %. En los Estados Unidos, la EHGNA ultrasonográfica parece oscilar entre el 5 % y el 33 %. La fibrosis hepática puede evaluarse de forma no invasiva mediante imágenes de impulso de fuerza de radiación acústica (ARFI), un enfoque basado en ultrasonido para estimar la rigidez del hígado, un marcador sustituto de la fibrosis hepática. Las imágenes ARFI se basan en pulsos acústicos de alta intensidad y corta duración para producir excitación mecánica en el tejido. El desplazamiento de tejido localizado y la propagación de ondas de corte siguen a la excitación del tejido. La velocidad de las ondas se correlaciona con el grado de fibrosis, lo que implica que la velocidad de la onda transversal aumenta a medida que aumenta la cantidad de fibrosis. Los valores de corte óptimos son proporcionados por varios estudios. En el estudio de Crespo et al. (2012), la sensibilidad de las imágenes ARFI en 88 pacientes para fibrosis ≥F2 fue del 85 % con un límite de 1,44 m/s y para la fibrosis F4 fue del 92 % con un límite de 1,9 m/s. Las especificidades correspondientes fueron 76 y 87 por ciento, respectivamente. En otro estudio, ARFI se comparó con elastografía transitoria basada en ultrasonido en 321 pacientes sometidos a biopsia hepática por enfermedad hepática crónica. No se encontraron diferencias entre ARFI y la elastografía transitoria basada en ultrasonido para el diagnóstico de cirrosis o fibrosis severa y ARFI fue mejor en pacientes delgados. Entre los pacientes no obesos, el área bajo las curvas características operativas del receptor (ROC) para la cirrosis y la fibrosis grave fue de 0,92 y 0,91, respectivamente. Para pacientes obesos fueron 0,63 y 0,63, respectivamente.

Se han elaborado varios marcadores serológicos, directos o indirectos, pero no invariablemente validados. Las principales limitaciones incluyen el hecho de que se consideran sustitutos, no biomarcadores, ninguno de los marcadores es específico del hígado (los sitios concurrentes de inflamación pueden contribuir a los niveles séricos) y debido a que típicamente reflejan la tasa de renovación de la matriz, no la deposición, los resultados tienden a ser más elevada cuando la actividad inflamatoria es alta. Por otro lado, incluso en presencia de inflamación mínima, puede ocurrir un depósito extenso de matriz. Por último, los niveles séricos están influenciados por las tasas de eliminación (es decir, no solo disfunción de las células endoteliales sinusoidales sino también alteración de la excreción biliar) (Tabla 3). En general, los estudios de los diversos paneles sugieren que las pruebas serológicas tienen una buena capacidad para diferenciar a los pacientes con fibrosis significativa (F2 a F4) de aquellos sin fibrosis significativa (F0 a F1), aunque hasta el momento no ha surgido ninguna prueba estándar que produzca una distinción definitiva entre los diferentes tipos. de puntuaciones F.

Las pruebas de aliento (BT) representan nuevas herramientas "dinámicas" indirectas que brindan información adicional en el diagnóstico funcional y el seguimiento de pacientes con enfermedades hepáticas.

Los principios de las BT en hepatología se basan en consideraciones tanto bioquímicas como farmacológicas. Los mecanismos de daño hepático a menudo incluyen disfunción de orgánulos subcelulares como hipertrofia microsomal, anomalías mitocondriales, activación del metabolismo peroxisomal (es decir, ácidos grasos de cadena larga). Por lo tanto, la evaluación de funciones específicas de dichos orgánulos por BT puede proporcionar información útil para los médicos. Además, los BT permiten el estudio de procesos metabólicos específicos dependientes del tiempo mediante la evaluación del aclaramiento hepático de sustancias metabólicamente activas. En este contexto, para un sustrato exógeno dado:

LIMPIEZA HEPÁTICA = PERFUSIÓN HEPÁTICA x EXTRACCIÓN HEPÁTICA (donde EXTRACCIÓN HEPÁTICA es la relación de la diferencia entre la concentración de entrada y salida ÷ por la concentración de entrada de la sonda).

El aclaramiento hepático se define como limitado por el flujo (rango 0,7-1,0) o limitado por enzimas (<0,3).

La complejidad intrínseca de las vías metabólicas del hígado no permite que una sola prueba funcional explore la función hepática completa. Por lo tanto, se utilizan diferentes sustratos para evaluar la función citosólica, microsomal o mitocondrial. Dichos sustratos están marcados con el isótopo estable natural de carbono 13C (actualmente el isótopo más utilizado). Después de la absorción intestinal, el sustrato dado se metaboliza en el hígado a diferentes niveles, lo que finalmente da como resultado la producción y aparición de 13CO2 en el aire espirado, como marcador de funciones metabólicas hepáticas específicas.

Los BT para el estudio de la función microsomal hepática incluyen el uso de metacetina, un derivado de la fenacetina que se metaboliza rápidamente por los sistemas enzimáticos microsomales hepáticos CYP1A2 en paracetamol y 13CO2 mediante un solo paso de O-desalquilación. Dado que la metacetina tiene una alta extracción (E>0,8) y sufre un extenso aclaramiento de primer paso, su metabolismo puede verse alterado por alteraciones del flujo sanguíneo hepático y por el efecto de "primer paso" hepático. La capacidad de metabolización de metacetina es menor en ancianos que en adultos. Se demostró que metacetina BT evalúa con precisión el grado de daño hepático en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas comprobadas histológicamente y distingue la hepatitis crónica agresiva de la cirrosis hepática y entre la cirrosis temprana (Niño A) de los pacientes no cirróticos. La metacetina BT fue un marcador predictivo útil de los resultados clínicos en pacientes crónicos con VHC. Además, la metacetina BT puede estimar mejor el grado de fibrosis en pacientes con infección crónica por VHC que los parámetros bioquímicos (es decir, proporción de aspartato aminotransferasa a plaquetas, proporción de aspartato aminotransferasa a alanina aminotransferasa) o Fibroindex. El cetoisocaproato (KICA) es un intermediario en el metabolismo de la leucina. La descarboxilación de KICA y la generación de CO2 refleja la función de descarboxilación de aminoácidos de cadena ramificada mitocondrial. Este paso se observa cuando la transaminación a leucina (la principal vía competidora para la eliminación de KICA) se suprime mediante la administración concomitante de dosis fijas de leucina. Esta vía metabólica de KICA ha sido probada en modelos experimentales, en mitocondrias aisladas, en sujetos sanos tratados con ácido acetilsalicílico o con baja ingesta de etanol, y en pacientes con enfermedades hepáticas. Encontramos que la capacidad de descarboxilación mitocondrial de KICA fue menor en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica avanzada (EHNA) en comparación con sujetos sanos y pacientes con esteatosis hepática simple. En particular, los valores de recuperación acumulada de 13CO2 después de 13C-KICA estaban inversamente relacionados con la extensión de la fibrosis, el hialuronato sérico y el tamaño corporal en pacientes con EHNA. Ampliamos los estudios con 13C-KICA BT y descubrimos que la descarboxilación de KICA fue significativamente menor en pacientes cirróticos con carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con pacientes cirróticos sin CHC y puntuación de Child-Pugh idéntica. Además, la descarboxilación de KICA se alteró después de la ablación por radiofrecuencia pero no después de la quimioembolización transarterial. Finalmente, la recurrencia de HCC se asoció con una disminución temprana de la descarboxilación de KICA. En un contexto diferente, recientemente descubrimos que 13C-KICA BT era anormal (y, por lo tanto, sugería un mal funcionamiento mitocondrial) en una paciente que sufría de equinococosis hepática masiva. Cabe destacar que la función hepática mitocondrial mejoró después de la periquistectomía y la hepatectomía limitada. KICA BT es útil para la evaluación de los efectos de los fármacos sobre la función mitocondrial del hígado. Se pueden producir lesiones hepáticas tras el uso de dichos fármacos que se acumulan en las mitocondrias e interfieren con los complejos respiratorios o la transferencia de electrones. KICA BT puede ser útil para determinar la integridad de estos orgánulos antes de la administración de fármacos potencialmente tóxicos y para detectar el daño mitocondrial inducido por fármacos antes de la aparición de los síntomas con el fin de gestionar a tiempo a los pacientes y prevenir efectos adversos. Algunos ejemplos son el tacrolimus, la aspirina y los alcaloides del cornezuelo del centeno. Las aplicaciones potenciales también son con amiodarona, valproato y fármacos retrovirales.

Objetivo del estudio

El objetivo del proyecto mtFOIE GRAS Uniba H2020 es realizar un ensayo controlado aleatorio de reducción de peso de 3 años de duración en el tratamiento de pacientes con NAFLD/NASH mediante un programa de intervención dietético-estilo de vida. Las personas con sobrepeso u obesas con NAFLD/NASH comprobada mediante biopsia o ultrasonografía (US) serán aleatorias para recibir atención médica estándar y sesiones educativas relacionadas con NAFLD/NASH, alimentación saludable, pérdida de peso y ejercicio (grupo de control); oa un control de peso intensivo con una meta de al menos 7-10 % de reducción de peso (grupo de intervención de estilo de vida). La intervención de pérdida de peso se basará en la dieta de intervención mediterránea. Nuestra hipótesis es que una reducción de peso del 7 al 10 % a través de una intervención intensiva en el estilo de vida conducirá a una mejora de las características clínicas, ecográficas, antropométricas y bioquímicas de NAFLD/NASH, así como de la permeabilidad intestinal y la microbiota fecal.