Изменение образа жизни при ожирении печени (НАЖБП) (FOIEGRAS)

Фон

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), включая ее более патологическое последствие, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), считается наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, поражающим от 6 до 37% населения. НАЖБП является так называемым «тихим убийцей», так как клинические симптомы проявляются только на поздних стадиях заболевания, когда оно уже не поддается лечению. Без лечения НАЖБП/НАСГ может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме, что приводит к печеночной недостаточности. Несколько факторов могут способствовать патогенезу НАЖБП, включая генетическую оценку и митохондриальную дисфункцию. Генетические факторы могут влиять на патофизиологические аспекты НАЖБП и ее естественное течение. Европейское население, по-видимому, имеет генетические варианты, которые могут играть роль в этом отношении. Недавно распространенный вариант p.I148M фермента адипонутрина (PNPLA3) стал основной генетической детерминантой стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита, а также его патобиологических последствий фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярного рака. PNPLA3 кодирует связанный с липидными каплями, регулируемый углеводами липогенный и/или липолитический фермент. Гомозиготные носители варианта PNPLA3 (т. е. наличие аллеля PNPLA3 [M]) склонны к развитию цирроза печени при отсутствии других факторов риска, таких как алкоголь или вирусный гепатит. Кроме того, вариант PNPLA3 p.I148M связан с более выраженным снижением содержания жира в печени после бариатрической хирургии по сравнению с носителями аллелей PNPLA3 дикого типа.

Другие варианты также могут играть роль и включают трансмембранный член 2 суперсемейства 6 (TM6SF2) p.E167K и связанный с мембраной домен O-ацилтрансферазы, содержащий 7 (MBOAT7) rs641738. Ни аллели риска PNPLA3, ни TM6SF2 не ухудшают ответ на диетическое вмешательство при НАЖБП. Полиморфизм MBOAT7 связан с повышенным уровнем триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и уровнями глюкозы в сыворотке — всеми факторами, связанными с метаболическим синдромом и стеатозом печени.

У пациентов с НАЖБП/НАСГ отмечаются нарушения кишечной проницаемости и кишечной микробиоты. В большинстве случаев НАЖБП/НАСГ тесно связана с другими метаболическими состояниями, включая висцеральное ожирение.

Биопсия печени является золотым стандартом для диагностики и определения стадии НАЖБП, но она является инвазивной по своей природе и ее нелегко использовать в качестве инструмента скрининга. Другие методы визуализации включают ультразвуковое исследование, которое является неинвазивным, может выявить стеатоз печени (> 20%-30%) и может быть легко использовано в последующих исследованиях. Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и спектроскопия являются альтернативными методами визуализации, используемыми для выявления стеатоза печени. Однако они не показали большей точности, являются дорогостоящими и могут привести к неблагоприятным последствиям (например, радиации). Поэтому они не могут использоваться в качестве инструментов скрининга. Ферменты печени представляют собой суррогатные маркеры заболевания печени, но имеют ограниченную точность. По данным УЗИ распространенность НАЖБП колеблется от 11% до 30%. В Соединенных Штатах, ультразвуковая НАЖБП, по-видимому, колеблется от 5% до 33%. Фиброз печени можно оценить неинвазивно с помощью акустической лучевой импульсной визуализации (ARFI), ультразвукового подхода для оценки жесткости печени, суррогатного маркера фиброза печени. Визуализация ARFI основана на кратковременных высокоинтенсивных акустических импульсах для создания механического возбуждения в тканях. Локализованное смещение ткани и распространение поперечной волны следуют за возбуждением ткани. Скорость волн коррелирует со степенью фиброза, подразумевая, что скорость поперечной волны увеличивается по мере увеличения количества фиброза. Оптимальные пороговые значения получены в различных исследованиях. В исследовании Crespo et al. (2012), чувствительность ARFI-визуализации у 88 пациентов с фиброзом ≥F2 составила 85% при пороговом значении 1,44 м/с, а при фиброзе F4 — 92% при пороговом значении 1,9 м/с. Соответствующие специфичности составили 76 и 87 процентов соответственно. В другом исследовании ARFI сравнивали с транзиентной эластографией на основе ультразвука у 321 пациента, перенесшего биопсию печени по поводу хронического заболевания печени. Не было обнаружено различий между ARFI и транзиентной эластографией на основе ультразвука для диагностики цирроза печени или тяжелого фиброза, а ARFI была лучше у худых пациентов. Среди пациентов без ожирения площадь под кривыми рабочей характеристики приемника (ROC) для цирроза печени и выраженного фиброза составила 0,92 и 0,91 соответственно. Для пациентов с ожирением они составили 0,63 и 0,63 соответственно.

Несколько серологических маркеров, прямых или непрямых, были разработаны, но не всегда подтверждены. Основные ограничения включают тот факт, что они считаются суррогатными, а не биомаркерами, ни один из маркеров не является специфичным для печени (одновременные очаги воспаления могут влиять на уровни в сыворотке) и поскольку они обычно отражают скорость оборота матрикса, а не отложения, результаты имеют тенденцию быть более повышенным, когда воспалительная активность высока. С другой стороны, даже при минимальном воспалении может происходить обширное отложение матрикса. Наконец, уровни в сыворотке зависят от скорости клиренса (т.е. не только синусоидальная дисфункция эндотелиальных клеток, но и нарушение желчевыделения) (табл. 3). В целом, исследования различных панелей показывают, что серологические тесты обладают хорошей способностью дифференцировать пациентов со значительным фиброзом (от F2 до F4) от пациентов без значительного фиброза (от F0 до F1), хотя до сих пор не появилось стандартного теста, позволяющего четко различать разные типы. баллов F.

Дыхательные тесты (ДТ) представляют собой новые непрямые «динамические» инструменты, которые обеспечивают дополнительную информацию в функциональной диагностике и последующем наблюдении за пациентами с заболеваниями печени.

Принципы БТ в гепатологии основаны как на биохимических, так и на фармакологических соображениях. Механизмы повреждения печени часто включают дисфункцию субклеточных органелл, такую ​​как микросомальная гипертрофия, митохондриальные аномалии, активация пероксисомного метаболизма (т. длинноцепочечные жирные кислоты). Таким образом, оценка специфических функций таких органелл с помощью BTs может предоставить полезную информацию для клиницистов. Кроме того, БТ позволяют изучать специфические метаболические процессы, зависящие от времени, путем оценки печеночного клиренса метаболически активных веществ. В этом контексте для данного экзогенного субстрата:

ПЕЧЕНЧАТЫЙ КЛИРИН = ПЕЧЕНОЧНАЯ ПЕРФУЗИЯ x ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭКСТРАКЦИЯ (где ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭКСТРАКЦИЯ представляет собой отношение разницы между концентрацией притока и оттока ÷ к концентрации притока зонда).

Печеночный клиренс определяется как ограниченный потоком (диапазон 0,7-1,0). или фермент-ограниченный (<0,3).

Присущая сложность метаболических путей печени не позволяет с помощью одного функционального теста исследовать всю функцию печени. Поэтому для оценки цитозольной, микросомальной или митохондриальной функции используются различные субстраты. Такие подложки маркируются природным стабильным изотопом углерода 13С (наиболее широко используемым в настоящее время изотопом). После всасывания в кишечнике данный субстрат подвергается печеночному метаболизму на разных уровнях, что в конечном итоге приводит к образованию и появлению в выдыхаемом воздухе 13CO2 как маркера специфических метаболических функций печени.

BT для изучения микросомальной функции печени включают использование метацетина, производного фенацетина, который быстро метаболизируется системой микросомальных ферментов печени CYP1A2 в ацетаминофен и 13CO2 за одну стадию O-дезалкилирования. Поскольку метацетин имеет высокую экстракцию (E>0,8) и подвергается обширному клиренсу при первом прохождении, его метаболизм может быть изменен за счет изменений печеночного кровотока и эффекта «первого прохождения» через печень. Способность к метаболизму метацетина у пожилых людей ниже, чем у взрослых. Было показано, что метацетин БТ позволяет точно оценить степень поражения печени у пациентов с гистологически доказанными хроническими заболеваниями печени и отличить хронический агрессивный гепатит от цирроза печени, а также ранний цирроз (ребенок А) от пациентов без цирроза. Метацетин БТ оказался полезным прогностическим маркером клинических исходов у пациентов с хроническим гепатитом С. Более того, метацетиновый БТ ​​может лучше оценить степень фиброза у пациентов с хронической инфекцией ВГС, чем биохимические параметры (т. отношение аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам, отношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе) или Fibroindex. Кетоизокапроат (KICA) является промежуточным продуктом метаболизма лейцина. Декарбоксилирование KICA и образование CO2 отражает функцию декарбоксилирования митохондриальных аминокислот с разветвленной цепью. Этот этап наблюдается, когда трансаминирование в лейцин (основной конкурирующий путь элиминации KICA) подавляется одновременным введением фиксированных доз лейцина. Этот метаболический путь KICA был протестирован на экспериментальных моделях, в изолированных митохондриях, на здоровых субъектах, получавших ацетилсалициловую кислоту или с низким потреблением этанола, а также на пациентах с заболеваниями печени. Мы обнаружили, что способность митохондриального декарбоксилирования KICA была ниже у пациентов с прогрессирующим неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) по сравнению со здоровыми субъектами и пациентами с простым стеатозом печени. Примечательно, что значения кумулятивного восстановления 13CO2 после 13C-KICA были обратно пропорциональны степени фиброза, гиалуроновой кислоте в сыворотке и размеру тела у пациентов с НАСГ. Мы расширили исследования с 13C-KICA BT и обнаружили, что декарбоксилирование KICA было значительно ниже у пациентов с циррозом печени с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) по сравнению с пациентами с циррозом печени без ГЦК и идентичным показателем по шкале Чайлд-Пью. Более того, декарбоксилирование KICA было нарушено после радиочастотной абляции, но не после трансартериальной химиоэмболизации. Наконец, рецидив ГЦК был связан с ранним снижением декарбоксилирования KICA. В другом контексте мы недавно обнаружили, что 13C-KICA BT был аномальным (и, следовательно, предполагал митохондриальную дисфункцию) у пациентки, страдающей массивным эхинококкозом печени. Следует отметить, что митохондриальная функция печени улучшилась после перицистэктомии и ограниченной гепатэктомии. KICA BT полезен для оценки воздействия лекарств на функцию митохондрий печени. Повреждение печени может произойти после использования таких препаратов, которые накапливаются в митохондриях и мешают дыхательным комплексам или переносу электронов. KICA BT может быть полезен для подтверждения целостности этих органелл перед введением потенциально токсичных препаратов и для выявления вызванных лекарствами повреждений митохондрий до появления симптомов с целью своевременного лечения пациентов и предотвращения побочных эффектов. Примерами являются такролимус, аспирин и алкалоиды спорыньи. Потенциальные применения также связаны с амиодароном, вальпроатом и ретровирусными препаратами.

Цель исследования

Целью проекта mtFOIE GRAS Uniba H2020 является проведение рандомизированного контролируемого исследования 3-летнего снижения веса при лечении пациентов с НАЖБП/НАСГ с использованием программы вмешательства в образ жизни и диету. Лица с избыточным весом или ожирением с подтвержденной биопсией или ультразвуковым исследованием (УЗИ) НАЖБП/НАСГ будут рандомизированы для получения стандартной медицинской помощи и образовательных занятий, связанных с НАЖБП/НАСГ, здоровым питанием, снижением веса и физическими упражнениями (контрольная группа); или к интенсивному контролю веса с целью снижения веса не менее чем на 7-10 % (группа вмешательства в образ жизни). Вмешательство по снижению веса будет построено по образцу средиземноморской интервенционной диеты. Мы предполагаем, что снижение веса на 7-10% за счет интенсивного изменения образа жизни приведет к улучшению клинических, ультразвуковых, антропометрических и биохимических показателей НАЖБП/НАСГ, а также кишечной проницаемости и фекальной микробиоты.