Livsstilsintervention i fedtlever (NAFLD) (FOIEGRAS)

Baggrund

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), inklusive dens mere patologiske konsekvens, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), menes at være den mest almindelige kroniske leversygdom på verdensplan, som rammer mellem 6 og 37 % af befolkningen. NAFLD er en såkaldt 'silent killer', da kliniske symptomer først dukker op i de sene stadier af sygdommen, når den ikke længere kan behandles. Ubehandlet kan NAFLD/NASH føre til skrumpelever og hepatocellulært karcinom, der kulminerer med leversvigt. Adskillige faktorer kan bidrage til patogenesen af ​​NAFLD, herunder genetisk vurdering og mitokondriel dysfunktion. Genetiske faktorer kan påvirke de patofysiologiske aspekter af NAFLD og dets naturlige historie. Den europæiske befolkning ser ud til at være vært for genetiske varianter, som kan spille en rolle i denne henseende. For nylig er den almindelige variant p.I148M af enzymet adiponutrin (PNPLA3) dukket op som en væsentlig genetisk determinant for hepatisk steatose og ikke-alkoholisk steatohepatitis såvel som dens patobiologiske følgesygdomme fibrose, cirrhose og hepatocellulær cancer. PNPLA3 koder for et lipiddråbe-associeret, kulhydrat-reguleret lipogent og/eller lipolytisk enzym. Homozygote bærere af PNPLA3-varianten (dvs. tilstedeværelsen af ​​PNPLA3-allelen [M]) er tilbøjelige til at udvikle cirrhose i fravær af andre risikofaktorer såsom alkohol eller viral hepatitis. Desuden er PNPLA3 p.I148M variant forbundet med større reduktion af leverfedtindhold efter fedmekirurgi sammenlignet med bærere af PNPLA3 vildtype alleler.

Andre varianter kan også spille en rolle og inkluderer transmembran 6 superfamiliemedlem 2 (TM6SF2) p.E167K og membranbundet O-acyltransferasedomæne indeholdende 7 (MBOAT7) rs641738. Hverken PNPLA3 eller TM6SF2 risikoalleler forringer responsen på diætetisk intervention i NAFLD. MBOAT7 polymorfi er forbundet med øget triglycerid, total kolesterol, lavdensitet lipoprotein og serum glucose niveauer, alle faktorer forbundet med metabolisk syndrom og leversteatose.

Patienter med NAFLD/NASH viser forstyrrelser af intestinal permeabilitet og tarmmikrobiota. I de fleste tilfælde er NAFLD/NASH stærkt forbundet med andre metaboliske tilstande, herunder visceral fedt.

Leverbiopsi er guldstandarden for diagnosticering og stadieinddeling af NAFLD, men er invasiv i naturen og ikke let anvendelig som screeningsværktøj. Andre billeddannelsesteknikker omfatter ultralyd, som er ikke-invasiv, kan detektere leversteatose (>20%-30%) og let kan bruges i opfølgende undersøgelser. Computerstyret tomografi, magnetisk resonansbilleddannelse og spektroskopi er alternative billeddannelsesteknikker, der bruges til påvisning af hepatisk steatose. De har dog ikke vist bedre nøjagtighed, er dyre og kan medføre negative virkninger (f.eks. stråling). Derfor er de ikke gennemførlige som screeningsværktøjer. Leverenzymer repræsenterer surrogatmarkører for leversygdom, men har begrænset nøjagtighed. Ved ultralyd varierer NAFLD-prævalensen fra 11%-30%. I USA ser ultralyds-NAFLD ud til at variere mellem 5%-33%. Leverfibrose kan vurderes ikke-invasivt ved akustisk strålingskraftimpulsbilleddannelse (ARFI), en ultralydsbaseret tilgang til estimering af leverstivhed, en surrogatmarkør for leverfibrose. ARFI-billeddannelse er baseret på kortvarige, højintensive akustiske impulser for at producere mekanisk excitation i væv. Lokaliseret vævsforskydning og forskydningsbølgeudbredelse følger vævsexcitationen. Bølgernes hastighed korrelerer med graden af ​​fibrose, hvilket betyder, at forskydningsbølgehastigheden stiger, når mængden af ​​fibrose stiger. Optimale afskæringsværdier er givet af forskellige undersøgelser. I undersøgelsen af ​​Crespo et al. (2012) var følsomheden af ​​ARFI-billeddannelse hos 88 patienter for ≥F2-fibrose 85 % ved anvendelse af en cut-off på 1,44 m/s, og for F4-fibrose var 92 procent ved anvendelse af en cut-off på 1,9 m/s. De tilsvarende specificiteter var henholdsvis 76 og 87 procent. I en anden undersøgelse blev ARFI sammenlignet med ultralydsbaseret forbigående elastografi hos 321 patienter, der gennemgår leverbiopsi for kronisk leversygdom. Der blev ikke fundet nogen forskel mellem ARFI og ultralydsbaseret transient elastografi til diagnosticering af cirrose eller svær fibrose, og ARFI var bedre hos magre patienter. Blandt ikke-overvægtige patienter var arealet under ROC-kurverne for cirrhose og svær fibrose henholdsvis 0,92 og 0,91. For overvægtige patienter var de henholdsvis 0,63 og 0,63.

Adskillige serologiske markører, enten direkte eller indirekte, er blevet udarbejdet, men ikke uvægerligt valideret. Større begrænsninger omfatter det faktum, at de betragtes som surrogater, ikke biomarkører, ingen af ​​markørerne er leverspecifikke (samtidige inflammationssteder kan bidrage til serumniveauer), og fordi de typisk afspejler hastigheden af ​​matrixomsætning, ikke aflejring, har resultaterne tendens til at være mere forhøjet, når den inflammatoriske aktivitet er høj. På den anden ende, selv i nærvær af minimal inflammation, kan omfattende matrixaflejring forekomme. Endelig er serumniveauer påvirket af clearance-hastigheder (dvs. ikke kun sinusoidal endotelcelledysfunktion, men også nedsat galdeudskillelse) (tabel 3). Samlet set tyder undersøgelser af de forskellige paneler på, at serologiske tests har god evne til at differentiere patienter med signifikant fibrose (F2 til F4) fra dem uden signifikant fibrose (F0 til F1), selvom der hidtil ikke er opstået nogen standardtest, der har givet definitiv skelnen mellem forskellige typer. af F-scoringer.

Åndedrætstests (BT) repræsenterer nye indirekte "dynamiske" værktøjer, som giver yderligere indsigt i funktionel diagnose og opfølgning af patienter med leversygdomme.

Principper for BT'er i hepatologi er baseret på både biokemiske og farmakologiske overvejelser. Mekanismer for leverskade inkluderer ofte dysfunktion af subcellulære organeller såsom mikrosomal hypertrofi, mitokondrieabnormaliteter, aktivering af peroxisomal metabolisme (dvs. langkædede fedtsyrer). Således kan vurdering af specifikke funktioner af sådanne organeller af BT'er give nyttig information til klinikere. BT'er tillader også studiet af specifikke tidsafhængige metaboliske processer ved at vurdere den hepatiske clearance af metabolisk aktive stoffer. I denne sammenhæng, for et givet eksogent substrat:

HEPATISK CLEARANCE = HEPATISK PERFUSION x HEPATISK EKSTRAKTION (hvor HEPATISK EKSTRAKTION er forholdet mellem forskellen mellem indstrømnings- og udstrømningskoncentration ÷ ved indstrømningskoncentration af sonden).

Leverclearance er defineret som flowbegrænset (område 0,7-1,0) eller enzymbegrænset (<0,3).

Den iboende kompleksitet af leverens metaboliske veje tillader ikke en enkelt funktionel test til at udforske hele leverfunktionen. Forskellige substrater bruges derfor til at vurdere cytosolisk, mikrosomal eller mitokondriel funktion. Sådanne substrater er mærket med den naturlige stabile isotop af kulstof 13C (i øjeblikket den mest udbredte isotop). Efter intestinal absorption gennemgår det givne substrat levermetabolisme på forskellige niveauer, hvilket i sidste ende resulterer i produktion og fremkomst af 13CO2 i udåndingsluften, som en markør for specifikke levermetaboliske funktioner.

BT'er til undersøgelse af levermikrosomal funktion omfatter brugen af ​​methacetin, et derivat af phenacetin, som metaboliseres hurtigt af de hepatiske mikrosomale enzymsystemer CYP1A2 til acetaminophen og 13CO2 ved et enkelt O-dealkyleringstrin. Da methacetin har en høj ekstraktion (E>0,8) og gennemgår omfattende first-pass-clearance, kan dets metabolisme ændres af ændringer i leverens blodgennemstrømning og af hepatisk "first-pass"-effekt. Methacetinmetaboliseringskapaciteten er lavere hos ældre end hos voksne. Methacetin BT har vist sig nøjagtigt at vurdere graden af ​​leverskade hos patienter med histologisk påviste kroniske leversygdomme og at skelne kronisk aggressiv hepatitis fra levercirrhose og mellem tidlig cirrhose (barn A) fra ikke-cirrhotiske patienter. Methacetin BT var en nyttig prædiktiv markør for kliniske resultater hos kroniske HCV-patienter. Desuden kan methacetin BT bedre estimere graden af ​​fibrose hos patienter med kronisk HCV-infektion end biokemiske parametre (dvs. aspartataminotransferase til blodpladeforhold, aspartataminotransferase til alaninaminotransferaseforhold) eller Fibroindex. Ketoisocaproat (KICA) er et mellemprodukt i metabolismen af ​​leucin. Decarboxyleringen af ​​KICA og dannelsen af ​​CO2 afspejler den mitokondrielle forgrenede aminosyredecarboxyleringsfunktion. Dette trin observeres, når transamineringen til leucin (den største konkurrerende vej for KICA-eliminering) undertrykkes ved samtidig administration af faste doser af leucin. Denne metaboliske vej af KICA er blevet testet i eksperimentelle modeller, i isolerede mitokondrier, i raske forsøgspersoner behandlet med acetylsalicylsyre eller med lavt ethanolindtag, og i patienter med leversygdomme. Vi fandt, at den mitokondrielle decarboxyleringskapacitet af KICA var lavere hos patienter med fremskreden ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) sammenlignet med raske forsøgspersoner og patienter med simpel leversteatose. Navnlig var de kumulative 13CO2-gendannelsesværdier efter 13C-KICA omvendt relateret til omfanget af fibrose, til serumhyaluronat og til kropsstørrelse hos NASH-patienter. Vi udvidede undersøgelserne med 13C-KICA BT og fandt, at KICA-decarboxylering var signifikant lavere hos cirrosepatienter med hepatocellulært karcinom (HCC) sammenlignet med cirrosepatienter uden HCC og identisk Child-Pugh-score. Desuden blev KICA-decarboxylering forstyrret efter radiofrekvensablation, men ikke efter transarteriel kemoembolisering. Endelig var tilbagefald af HCC forbundet med et tidligt fald i KICA-decarboxylering. I en anden sammenhæng fandt vi for nylig, at 13C-KICA BT var unormal (og derfor tyder på mitokondriel funktionsfejl) hos en kvindelig patient, der lider af massiv leverekinokokkose. Det skal bemærkes, at mitokondriel leverfunktion forbedredes efter pericystektomi og begrænset hepatektomi. KICA BT er nyttig til vurdering af lægemiddeleffekter på levermitokondriefunktion. Leverskade kan forekomme efter brug af sådanne lægemidler, som akkumuleres i mitokondrier og forstyrrer respiratoriske komplekser eller elektronoverførsel. KICA BT kan være nyttigt til at fastslå integriteten af ​​disse organeller før administration af potentielt toksiske lægemidler og til at opdage lægemiddel-induceret mitokondriebeskadigelse før forekomsten af ​​symptomer for at håndtere patienterne rettidigt og forhindre bivirkninger. Eksempler er tacrolimus, aspirin og ergotalkaloider. Potentielle anvendelser er også med amiodaron, valproat og retrovirale lægemidler.

Formålet med undersøgelsen

Målet med mtFOIE GRAS Uniba H2020-projektet er at gennemføre et randomiseret kontrolleret forsøg med 3 år lang vægtreduktion i behandlingen af ​​NAFLD/NASH-patienter ved hjælp af et livsstils-diætinterventionsprogram. Overvægtige eller fede personer med biopsi eller ultralyd (US) - bevist NAFLD/NASH vil blive randomiseret til at modtage enten standard medicinsk behandling og uddannelsessessioner relateret til NAFLD/NASH, sund kost, vægttab og motion (kontrolgruppe); eller til en intensiv vægtkontrol med et mål på mindst 7-10 % vægtreduktion (livsstilsinterventionsgruppe). Vægttabsinterventionen vil være baseret på middelhavs-intervention-diæt. Vi antager, at en 7-10% vægtreduktion gennem intensiv livsstilsintervention vil føre til forbedring af kliniske, amerikanske, antropometriske og biokemiske egenskaber ved NAFLD/NASH samt af tarmpermeabilitet og fækal mikrobiota.