進行がんおよびリンパ腫患者におけるコパンリシブ、ニボルマブ、イピリムマブの併用試験

包含基準:

• 患者は、組織学的に記録された転移性、再発性、または局所的に切除不能な固形腫瘍で、1回の治療後に進行したか、治癒療法が利用できないものでなければなりません。 -標準治療への十分な曝露を受けており、治癒療法が利用できないリンパ腫患者も適格です（この試験は、最低5人のリンパ腫患者を登録します）
• -患者は測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
• 白血球 >= 2,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL (固形腫瘍患者) >= 75,000/mcL (リンパ腫患者)
• 総ビリルビン =<1.5 x 機関の正常上限 (ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x 制度上のULN
• 血清クレアチニン =< 1.5 x 機関の ULN またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 m^2 作成者: Cockcroft-Gault
• 以前の治療は、プロトコルへの登録前に4週間以上（ニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合は6週間）、または既知の場合は前の薬剤の半減期の5倍以上（いずれか短い方）に完了している必要があります（最低1週間以前の治療と研究登録の間）、参加者は以前の毒性から適格レベルまで回復している必要があります。以前の根治的放射線療法が4週間以上完了している必要があるか、緩和放射線療法が研究登録の2週間以上前に完了しており、関連するすべての毒性が適格レベルに解決されている必要があります。 -患者は、治験責任医師（PI）の裁量で第0相研究（薬の治療量以下の用量が投与される場合）の一部として治験薬が投与されてから2週間以上である必要があり、グレード1またはベースラインまで回復している必要があります。あらゆる毒性
• -以前にモノクローナル抗体療法を受けたことがある患者は、その治療を完了している必要があります > = 6週間（または抗体の3半減期、どちらか短い方） プロトコルへの登録前（前の治療と研究登録の間の最低1週間）
• ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている患者は、投薬量が安定しており、国際正規化比率/部分トロンボプラスチン時間 (INR/PTT) が推奨される治療範囲内で安定している限り、参加が許可されます。
• -患者は左心室駆出率（LVEF）>= 50％を持っている必要があります
• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブ、コパンリシブ、およびイピリムマブの影響は不明であり、催奇形性または流産作用の可能性があります。 このため、出産の可能性のある女性は、研究に参加する前、研究の治療期間中、および最後の治療から最低 5 か月間、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。治験薬の用量。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究治療の完了後7か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• -研究の拡大段階にある場合、研究目的で血液および新しい腫瘍生検サンプルを提供する意欲

除外基準:

• 他の治験薬を投与されている患者
• -研究への参加を危うくする臨床的に重大な病気の患者。活動的または制御されていない感染、免疫不全、B型肝炎、C型肝炎、活動性結核、制御されていない喘息、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、制御されていない心不整脈-過去6か月以内の心筋梗塞、過去6か月以内の脳血管障害/脳卒中、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
• 既知の脳転移または癌性髄膜炎の患者は、この臨床試験から除外されます。ただし、脳転移の治療後 1 か月以上脳転移の状態が安定している患者は除きます。 -抗てんかん薬を服用している患者は、主任研究者の裁量で登録される場合があります
• -安静時の血中酸素飽和度が90％未満の患者; -患者は症候性の間質性肺疾患、肺炎、または既知の肺線維症を持っていてはなりません
• コントロールされていない動脈性高血圧症の患者は不適格です。 コントロールされていない動脈性高血圧症は、30 分以上の間隔で 1 回の来院中に測定した 3 回の測定で、収縮期血圧が 140 mm Hg を超える、および/または拡張期血圧が 90 mm Hg を超える場合と定義されます。 十分に管理された動脈性高血圧症の患者は適格です
• 空腹時血糖値が 160 mg/dL を超え、グリコシル化ヘモグロビン測定値 (HgA1c) が 8.5% を超えると定義される、制御されていない I 型または II 型糖尿病の患者は不適格です。 空腹時血糖値が 160 mg/dL を超える患者は、主治医 (PI) の裁量により、HgA1c < 8.5% の場合に適格となる可能性があります。 -適切に制御された真性糖尿病の患者は適格です
• -固形臓器移植または同種造血幹細胞移植を受けたことがある、または計画されている場合、患者は適格ではありません
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（1 日当たり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。ただし、全身性コルチコステロイドは、免疫関連の有害反応を治療するために治験薬の開始後に適応となる場合があります。吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン同等物は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗CTLA-4抗体、または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療を受けている患者は適格ではありません。 したがって、PI3K 阻害剤と PD-1 阻害剤の併用による治療歴がある患者は除外する必要があります。ただし、PI3K/AKT/mTOR 阻害剤 (チェックポイント阻害剤の添加なし) による前治療は許可されます。 -以前にCAR T細胞療法を受けたことがある患者は適格です
• 以前に免疫療法（チェックポイント阻害剤を含む）の1つのラインを受けた患者は適格です。ただし、以前にイピリムマブ + ニボルマブ併用療法を受けた患者は除外されます。 チェックポイント阻害剤による以前の治療を受け、重篤な有害事象のために薬物を中止した患者は除外されます。 -PI3K / AKT / mTOR阻害剤による以前の治療、または以前のCAR T細胞療法が許可されています

• コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A4 の強力な誘導剤（ リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワート）は、登録の14日前から研究終了まで許可されていません。 コパンリシブ治療中に禁止されているその他の薬：

  • 漢方薬・調剤（ビタミン剤を除く）
  • ベータ遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、安定した用量の高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けており、現在の HAART レジメンで臨床的に重大な薬物相互作用が予想されず、ウイルス量が検出できない場合に適格です。 -CYP3A4阻害剤を含むHAARTレジメンの患者（例： リトナビルまたはコビシスタット）は除外されます。 すべての患者は、登録の28日前までにHIVのスクリーニングを受ける必要があります
• B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）の感染。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、登録の 28 日前までに HBV および HCV のスクリーニングを受ける必要があります。 B型肝炎ウイルス表面抗原測定（HBsAg）および/またはB型肝炎ウイルスコア抗体測定（HBcAb）が陽性の患者は、HBV DNAが陰性の場合に適格です。これらの患者は、予防的抗ウイルス療法を受けるべきです。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）が陰性の場合に適格となります
• サイトメガロ ウイルス (CMV) 感染。 すべての患者は、登録の 28 日前までに CMV のスクリーニングを受ける必要があります。 -ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によってCMV DNAが陽性である患者は、研究に適格ではありません
• -コパンリシブ、PI3K阻害剤、ニボルマブ、またはイピリムマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患、臨床的に重度の自己免疫疾患の記録された病歴、または全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群の患者は適格ではありません。 白斑または解決された小児喘息/アトピーの患者は、この規則の例外となります。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする患者は、研究から除外されません。 -甲状腺機能低下症で安定している患者 ホルモン補充またはシェーグレン症候群は研究から除外されません
• 胎児または新生児に対するニボルマブ、コパンリシブ、およびイピリムマブの効果に関する重要な前臨床情報がないため、妊娠中または授乳中の女性はこの試験への参加から除外されます。