Testowanie połączenia kopanlizybu, niwolumabu i ipilimumabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem i chłoniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowane histologicznie guzy lite z przerzutami, nawracającymi lub miejscowo nieoperacyjnymi, które uległy progresji po jednej linii leczenia lub w przypadku których nie jest dostępna terapia lecznicza. Pacjenci z chłoniakiem, którzy otrzymali odpowiednią ekspozycję na standardową terapię i dla których nie jest dostępna terapia lecznicza, również kwalifikują się (do tego badania zostanie włączonych co najmniej 5 pacjentów z chłoniakiem)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/mcL (pacjenci z guzami litymi) >= 75 000/mcL (pacjenci z chłoniakiem)
• Bilirubina całkowita =<1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) /aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Każda wcześniejsza terapia musi być zakończona >= 4 tygodnie (6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny C) lub, jeśli jest znany, >= 5 okresów półtrwania wcześniejszego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania), a uczestnik musiał powrócić do poziomu kwalifikowalności po wcześniejszej toksyczności; uprzednia ostateczna radioterapia powinna zostać zakończona >= 4 tygodnie lub radioterapia paliatywna powinna zostać zakończona >= 2 tygodnie przed włączeniem do badania, a wszystkie związane z nią toksyczności ustąpią do poziomów kwalifikujących; u pacjentów musi minąć >= 2 tygodnie od podania jakiegokolwiek środka badanego w ramach badania fazy 0 (w którym podawana jest dawka subterapeutyczna leku) według uznania głównego badacza (PI) i powinni oni powrócić do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego od wszelkie toksyczności
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałami monoklonalnymi, musieli ukończyć tę terapię >= 6 tygodni (lub 3 okresy półtrwania przeciwciała, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania)
• Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem takim jak warfaryna lub heparyna zostaną dopuszczeni do udziału pod warunkiem, że stosowana przez nich dawka leku jest stabilna, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany/czas częściowej tromboplastyny ​​(INR/PTT) pozostaje stabilny w zalecanym zakresie terapeutycznym
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50%
• Wpływ niwolumabu, copanlizybu i ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany i istnieje możliwość działania teratogennego lub poronnego. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; dawka badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Gotowość do dostarczenia próbek krwi i nowych biopsji guza do celów badawczych, jeśli badanie jest w fazie rozszerzania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu, w tym między innymi czynną lub niekontrolowaną infekcją, niedoborami odporności, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, czynną gruźlicą, niekontrolowaną astmą, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu serca , zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, incydent naczyniowo-mózgowy/udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem pacjentów, u których stan przerzutów do mózgu pozostaje stabilny przez >= 1 miesiąc po leczeniu przerzutów do mózgu; pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza
• Pacjenci z wysyceniem krwi tlenem < 90% w spoczynku; pacjenci nie mogą mieć objawowej śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia płuc ani znanego zwłóknienia płuc
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym nie kwalifikują się. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiuje się jako średnie ciśnienie krwi > 140 mm Hg skurczowe i/lub > 90 mm Hg rozkurczowe w 3 pomiarach, wykonanych podczas jednej wizyty w klinice w odstępach >= 30 minut. Kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu I lub II, zdefiniowaną jako stężenie glukozy we krwi na czczo >160 mg/dl i stężenie hemoglobiny glikozylowanej (HgA1c) >8,5%, nie kwalifikują się. Pacjenci z glikemią na czczo >160 mg/dl mogą się kwalifikować, jeśli HgA1c <8,5%, według uznania głównego badacza (PI). Kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli przeszli lub są planowani do przeszczepu narządu miąższowego lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; jednakże ogólnoustrojowe kortykosteroidy mogą być wskazane po rozpoczęciu stosowania badanych leków w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego; wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na szlaki immunologicznego punktu kontrolnego. Należy zatem wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni połączeniem inhibitora PI3K i inhibitora PD-1; dopuszczalne jest jednak wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K/AKT/mTOR (bez dodatku inhibitora punktu kontrolnego). Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię komórkami T CAR
• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jedną linię immunoterapii (w tym inhibitory punktów kontrolnych); jednakże pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone ipilimumabem i niwolumabem są wykluczeni. Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorem punktu kontrolnego i zostali odstawieni z powodu poważnych działań niepożądanych. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K/AKT/mTOR lub wcześniejsza terapia komórkami T CAR

• Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie jest dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania do końca badania. Inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem:

  • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
  • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się do badania, jeśli otrzymują stabilną dawkę wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych z obecnym schematem HAART, a miano wirusa jest niewykrywalne. Pacjenci stosujący schematy HAART zawierające inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir lub kobicystat) są wykluczone. Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rejestracją
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed włączeniem przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikowani, jeśli nie uzyskają wyniku na obecność DNA HBV; ci pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku CMV do 28 dni przed włączeniem do badania. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem testu CMV DNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kopanlizybu, inhibitorów PI3K, niwolumabu lub ipilimumabu
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, udokumentowaną historią klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych nie kwalifikują się. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci wymagający okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie będą wykluczani z badania. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy i stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni z badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią zostaną wykluczone z udziału w tym badaniu, ponieważ nie ma istotnych informacji przedklinicznych dotyczących wpływu niwolumabu, kopanlizybu i ipilimumabu na płód lub noworodka