Testare la combinazione di copanlisib, nivolumab e ipilimumab in pazienti con cancro avanzato e linfoma

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere tumori solidi metastatici, ricorrenti o localmente non resecabili documentati istologicamente che sono progrediti dopo una linea di terapia o per i quali non è disponibile alcuna terapia curativa. Sono ammissibili anche i pazienti con linfoma che hanno ricevuto un'adeguata esposizione alla terapia standard di cura e per i quali non è disponibile alcuna terapia curativa (questo studio arruolerà un minimo di 5 pazienti con linfoma)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL (pazienti con tumore solido) >= 75.000/mcL (pazienti con linfoma)
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Qualsiasi terapia precedente deve essere stata completata >= 4 settimane (6 settimane per nitrosouree e mitomicina C) o, se nota, >= 5 emivite dell'agente precedente (qualunque sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'iscrizione allo studio) e il partecipante deve essersi ripreso ai livelli di ammissibilità dalla precedente tossicità; le radiazioni definitive precedenti devono essere state completate >= 4 settimane o le radiazioni palliative devono essere state completate >= 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e tutte le tossicità associate sono state risolte ai livelli di ammissibilità; i pazienti devono essere >= 2 settimane da qualsiasi agente sperimentale somministrato nell'ambito di uno studio di fase 0 (in cui viene somministrata una dose sub-terapeutica del farmaco) a discrezione del ricercatore principale (IP) e devono essere tornati al grado 1 o al basale da eventuali tossicità
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia >= 6 settimane (o 3 emivite dell'anticorpo, a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio)
• I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che la loro dose di farmaco sia stabile e che il rapporto internazionale normalizzato/tempo di tromboplastina parziale (INR/PTT) rimanga stabile entro l'intervallo terapeutico raccomandato
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Gli effetti di nivolumab, copanlisib e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti ed è possibile che si verifichino effetti teratogeni o abortivi. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la parte di trattamento dello studio e per un minimo di 5 mesi dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire sangue e nuovi campioni di biopsia tumorale per scopi di ricerca se nella fase di espansione dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con malattie clinicamente significative che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio, incluse ma non limitate a infezioni attive o non controllate, deficienze immunitarie, epatite B, epatite C, tubercolosi attiva, asma non controllato, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata , infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, incidente vascolare cerebrale/ictus negli ultimi 6 mesi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti con metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico, ad eccezione dei pazienti il ​​cui stato di malattia metastatica cerebrale è rimasto stabile per >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali; i pazienti che assumono farmaci antiepilettici possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale
• Pazienti con saturazione di ossigeno nel sangue <90% a riposo; i pazienti non devono avere malattia polmonare interstiziale sintomatica, polmonite o fibrosi polmonare nota
• I pazienti con ipertensione arteriosa incontrollata non sono ammissibili. L'ipertensione arteriosa incontrollata è definita come una pressione arteriosa media di > 140 mm Hg sistolica e/o > 90 mm Hg diastolica su 3 misurazioni, rilevate nel corso di una visita clinica ad intervalli >=30 minuti. Sono ammissibili i pazienti con ipertensione arteriosa ben controllata
• I pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato, definito come glicemia a digiuno >160 mg/dL e misurazione dell'emoglobina glicosilata (HgA1c) >8,5%, non sono idonei. I pazienti con glicemia a digiuno >160 mg/dL possono essere idonei se HgA1c <8,5%, a discrezione del ricercatore principale (PI). Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito ben controllato
• I pazienti non sono idonei se hanno avuto o sono programmati per trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; tuttavia, i corticosteroidi sistemici possono essere indicati dopo l'inizio dei farmaci in studio per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate; steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• I pazienti non sono idonei se hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alle vie del checkpoint immunitario. I pazienti devono pertanto essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento con la combinazione di un inibitore PI3K e un inibitore PD-1; tuttavia, è consentito il trattamento precedente con un inibitore PI3K/AKT/mTOR (senza l'aggiunta di un inibitore del checkpoint). Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto una precedente terapia con cellule T CAR
• Sono ammissibili i pazienti che hanno precedentemente ricevuto una linea di immunoterapia (inclusi gli inibitori del checkpoint); tuttavia, sono esclusi i pazienti precedentemente sottoposti a terapia di associazione ipilimumab + nivolumab. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore del checkpoint e sono stati sospesi dal farmaco per eventi avversi gravi. È consentito un precedente trattamento con un inibitore PI3K/AKT/mTOR o una precedente terapia con cellule CAR-T

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

  • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
  • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), non sono previste interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative con l'attuale regime HAART e la carica virale non è rilevabile. Pazienti sottoposti a regimi HAART che includono inibitori del CYP3A4 (ad es. ritonavir o cobicistat) sono esclusi. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'arruolamento
• Infezione da epatite B (HBV) o da epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'arruolamento utilizzando il pannello di laboratorio del virus dell'epatite di routine. I pazienti positivi per la misurazione dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o per la misurazione degli anticorpi core del virus dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se negativi per il DNA dell'HBV; questi pazienti dovrebbero ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Infezione da citomegalovirus (CMV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per CMV fino a 28 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti positivi per il DNA di CMV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) non sono eleggibili per lo studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, inibitori PI3K, nivolumab o ipilimumab
• I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi, una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori non sono ammissibili. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo e stabile sulla sostituzione dell'ormone o sulla sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio
• Le donne in gravidanza o che allattano saranno escluse dalla partecipazione a questo studio, in quanto non vi sono informazioni precliniche significative riguardanti gli effetti di nivolumab, copanlisib e ipilimumab, su un feto o neonato